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篇1

［關(guān)鍵詞］ 扁平苔蘚；精神因素；應(yīng)激；抑郁；焦慮；神經(jīng)生物學(xué)

［中圖分類號］ r781.5 ［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］ a ［文章編號］ 1003- 1634（2008）01- 0056- 03

     近年來，精神因素與扁平苔蘚（lichen planus，lp）發(fā)病間的聯(lián)系及其作用機(jī)制有了越來越多的研究，并取得了一定的進(jìn)展。大量的臨床病例分析發(fā)現(xiàn)lp 患者常伴有精神創(chuàng)傷史及焦慮、抑郁等情緒障礙，并且一系列的神經(jīng)生物學(xué)研究不僅發(fā)現(xiàn)了精神因素引起的體內(nèi)血管活性腸肽、熱休克蛋白、皮質(zhì)醇等的改變，而且闡述了可能的應(yīng)激作用機(jī)制。本文對相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)研究資料以及焦慮、抑郁和應(yīng)激的神經(jīng)生物學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行回顧和總結(jié)，以期進(jìn)一步了解精神因素在lp 發(fā)病中的作用機(jī)制，為探索lp 預(yù)防和治療的新手段提供啟示。

    1 lp 精神因素的神經(jīng)生物學(xué)研究

精神因素在lp 發(fā)病中的作用機(jī)制目前尚難以闡明。可能與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，但也不能排除患者的情緒波動加強(qiáng)了其他因素的致病過程[1]。目前關(guān)于這方面的神經(jīng)生物學(xué)研究成果主要有以下3 點(diǎn)：

    1.1 血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，vip）vip 是皮膚中存在的多種神經(jīng)肽之一，與許多皮膚病有關(guān)，如銀屑病、異位性皮炎、白癜風(fēng)等。在皮膚組織中，神經(jīng)纖維多分布于真皮、真皮深層的血管、汗腺及毛囊周圍[2]。許多研究者認(rèn)為，lp的發(fā)病與神經(jīng)精神因素有關(guān)，vip 作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，與精神壓力有關(guān)，當(dāng)受到更多的壓力時，人的唾液會分泌更多的vip[3]。有人對20 例lp 病變組織中vip 的表達(dá)進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，20例皮損中有16 例標(biāo)本染色陽性，彌漫分布在表皮各層的細(xì)胞質(zhì)，與正常皮膚僅見于基底層有所不同。有精神創(chuàng)傷組陽性表達(dá)例數(shù)顯著高于無精神創(chuàng)傷組。因此推測，lp 組織中vip 表達(dá)增高可能與精神因素有關(guān)，可能通過啟動精神免疫網(wǎng)絡(luò)參與lp 的發(fā)病[4]。vip 可能通過以下機(jī)制在lp 發(fā)病中起作用：①促進(jìn)t 細(xì)胞表面的黏附分子與血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)淋巴細(xì)胞降解胞外基質(zhì)成分，實(shí)現(xiàn)在組織中游走，進(jìn)而形成淋巴細(xì)胞浸潤。②角質(zhì)形成細(xì)胞表面表達(dá)vip 受體，vip 由神經(jīng)釋放后到達(dá)表皮，通過與vip 受體間的相互作用，誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，進(jìn)而通過刺激角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)dna 合成的增加，有絲分裂的加快使角質(zhì)形成細(xì)胞增殖。③促進(jìn)肥大細(xì)胞脫粒，參與炎癥反應(yīng)[4]。

     1.2 熱休克蛋白（heat shock protein，hsp）hsp 又稱應(yīng)激蛋白，是一類分布廣泛的高保守蛋白，作為重要的分子伴侶，具有重要的生理功能，與感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等研究領(lǐng)域關(guān)系密切。近年的研究表明hsps 參與口腔扁平苔蘚（olp）的發(fā)生，特別是hsp60 和hsp70，olp 的hsp60 陽性表達(dá)率與正常黏膜相比存在顯著差異性。chaiyarit 等研究發(fā)現(xiàn)，hsp60 在olp 病損區(qū)以上皮層細(xì)胞強(qiáng)陽性表達(dá)為主，固有層浸潤的淋巴細(xì)胞有弱陽性表達(dá)，血管為陰性。正常口腔黏膜hsp70 為弱陽性表達(dá)，說明正?？谇火つひ灿休p度刺激因素存在，起到了恰當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)作用。糜爛型olp 的hsp70 下調(diào)，說明其細(xì)胞保護(hù)機(jī)制受損，缺乏必要的細(xì)胞保護(hù)作用[5]。bayramgürler 等研究發(fā)現(xiàn)，hsp60 在lp 皮損中的表達(dá)比在正常皮膚中高，與銀屑病皮損中的表達(dá)沒有顯著性差異，hsp70 在lp 基底層中的表達(dá)比正常皮膚中低；在浸潤的淋巴細(xì)胞中，hsp60 在lp 中的表達(dá)比在銀屑病中高，而hsp70 的表達(dá)在lp 和銀屑病中均比正常皮膚中低。因此認(rèn)為，hsps 在lp 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[6]。hsps 參與olp 的發(fā)生可能由于hsp 的高度保守性，人體t細(xì)胞在識別、攻擊外來抗原的同時將過度表達(dá)hsp60 的上皮角質(zhì)形成細(xì)胞也作為靶細(xì)胞，造成上皮基底細(xì)胞的破壞[7]。

      1.3 下丘腦- 垂體- 腎上腺皮質(zhì)（hpa）軸的作用研究發(fā)現(xiàn)，伴抑郁癥狀的olp 患者，尤其是糜爛型olp 患者的nk 細(xì)胞水平下降[8]。ivanovski 研究發(fā)現(xiàn)，olp 患者具有明顯的疑病、抑郁、癔癥傾向，其中糜爛型olp 患者的血清皮質(zhì)醇水平、cd4、cd8 水平顯著升高，而cd16 水平顯著下降；白紋型olp 患者的cd8 水扁平苔蘚精神因素相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)研究進(jìn)展臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志2008 年1 月第24 卷第1 期j clin stomatol, jan,2008,vol.24.no.1平顯著升高。以上由抑郁等精神因素引起的olp 患者內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)的變化被認(rèn)為是通過hpa 軸的作用達(dá)成的。hpa 軸是主要的神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激軸。hpa 軸的功能亢進(jìn)可能是抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。在應(yīng)激過程中，血清中的類皮質(zhì)激素濃度顯著升高，它對單核細(xì)胞和前炎癥細(xì)胞因子的生成起到負(fù)性調(diào)節(jié)作用，從而導(dǎo)致了免疫抑制。ivanovski 等的研究表明糜爛型olp 患者血清皮質(zhì)醇水平升高，并且和臨床疑病、抑郁、癔癥癥狀密切相關(guān)，反映了hpa 軸代償性功能亢進(jìn)，以調(diào)控免疫和炎癥反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素的作用是有選擇性的，依賴于免疫應(yīng)答的階段和類型[9]。一般認(rèn)為糖皮質(zhì)激素主要抑制介導(dǎo)細(xì)胞免疫的th1，因此實(shí)際上它起了放大介導(dǎo)體液免疫的th2 的作用[10]。另一方面，抑郁癥與炎癥反應(yīng)的激活密切相關(guān)，而其中前炎癥細(xì)胞因子是hpa 軸的有力的催化劑。尤其il- 6 刺激了促腎上腺皮質(zhì)釋放激素的生成，增強(qiáng)了hpa的活性，因此增加了腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇水平。然而，在慢性應(yīng)激和抑郁狀態(tài)下，盡管糖皮質(zhì)激素過度分泌，前炎癥細(xì)胞因子的水平仍舊增長，提示此時免疫細(xì)胞上的糖皮質(zhì)激素受體功能紊亂，無法對這些細(xì)胞免疫的關(guān)鍵組分發(fā)揮抑制作用。低敏感

性糖皮質(zhì)激素受體的功能在經(jīng)過有效治療后可恢復(fù)正常。kubera研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物，如米帕明、氟西汀等可以增加il- 10等抗炎癥細(xì)胞因子的生成，顯著減小ifn- γ／il- 10 比值，導(dǎo)致負(fù)性t 細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)，olp 患者的焦慮水平和唾液中的皮質(zhì)醇水平顯著高于正常對照組[11]。這些資料均提示，皮質(zhì)醇和情緒障礙在olp，特別是糜爛型olp 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。在lp 的發(fā)生、發(fā)展過程中，個體的心理狀態(tài)可能影響了免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定性。

     2 應(yīng)激、抑郁、焦慮的神經(jīng)生物學(xué)研究

各種測定受體的方法都證實(shí)，免疫細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)都存在神經(jīng)遞質(zhì)和激素受體。神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)正是通過這些受體作用于免疫細(xì)胞，而對免疫應(yīng)答進(jìn)行正向或負(fù)向調(diào)節(jié)[10]。由于已有的研究已證實(shí)lp 患者多伴有焦慮、抑郁等情緒障礙，認(rèn)為精神因素對lp 發(fā)病的作用機(jī)制可能與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，故對于焦慮、抑郁及應(yīng)激反應(yīng)時的神經(jīng)生物學(xué)變化的研究可能有助于進(jìn)一步探究精神因素在lp 這一自身免疫性疾病發(fā)生、發(fā)展中的神經(jīng)- 內(nèi)分泌- 免疫機(jī)制。

      2.1 應(yīng)激研究表明，在急性或慢性應(yīng)激狀態(tài)下，產(chǎn)生生理反應(yīng)的核心是hpa 軸和交感神經(jīng)- 腎上腺髓質(zhì)軸（sas）。sas 軸主要涉及兒茶酚胺，包括去甲腎上腺素和腎上腺素的分泌。在腦內(nèi)去甲腎上腺素能神經(jīng)元主要分布于腦干藍(lán)斑核內(nèi)。應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生時，腦內(nèi)去甲腎上腺素分泌增加，外周則通過交感神經(jīng)刺激腎上腺髓質(zhì)分泌去甲腎上腺素和腎上腺素，其作用于靶器官，產(chǎn)生一系列生理反應(yīng)，使機(jī)體調(diào)節(jié)和適應(yīng)應(yīng)激狀態(tài)。在應(yīng)激狀態(tài)下，甲狀腺、胰腺也有相應(yīng)的變化[12]。

     2.2 抑郁

     2.2.1 神經(jīng)遞質(zhì)抑郁癥的發(fā)生可能與中樞去甲腎上腺素、5- 羥色胺、多巴胺、乙酰膽堿、γ- 氨基丁酸、神經(jīng)肽能系統(tǒng)及其受體的功能紊亂有關(guān)?？赡芘c抑郁癥有關(guān)的神經(jīng)肽有：促甲狀腺激素釋放激素、生長抑制激素、生長激素釋放激素、催產(chǎn)素、神經(jīng)肽y、血管升壓素、阿片肽、促皮質(zhì)激素釋放激素、p 物質(zhì)等[13]。

     2.2.2 神經(jīng)內(nèi)分泌因素①.hpa。地塞米松抑制試驗(yàn)?zāi)芊从砲pa 功能。研究顯示，近40%～50%的抑郁癥患者地塞米松抑制試驗(yàn)脫抑制，往往隨臨床癥狀緩解而恢復(fù)正常。②.下丘腦- 垂體- 甲狀腺軸（hpt）。steiner 等研究發(fā)現(xiàn)，大約有1／3 的抑郁癥患者促甲狀腺激素對促甲狀腺素釋放激素的反應(yīng)遲鈍，而小部分患者表現(xiàn)為反應(yīng)過度[14]。③.下丘腦- 垂體- 生長激素軸（hpgh）。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者生長激素對α2 腎上腺素拮抗劑可樂定的分泌反應(yīng)減弱。另有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腦脊液中生長抑素含量較正常人低。推測抑郁癥患者生長抑素能低下可能與去甲腎上腺素能及5- 羥色胺能低下有關(guān)[15]。

     2.2.3 免疫系統(tǒng)異常有證據(jù)顯示抑郁癥時可同時存在免疫激活（巨噬細(xì)胞活性升高，急性反應(yīng)蛋白升高）和免疫抑制（自然殺傷細(xì)胞活性降低）現(xiàn)象。抑郁癥病人存在il- 1、il- 6、tnf 增加。這3 種細(xì)胞因子均對hpa 軸有激活作[15]。

    2.3 焦慮。

    2.3.1 神經(jīng)生化學(xué)①.乳酸學(xué)說。認(rèn)為乳酸鹽可能引起代謝性堿中毒、低鈣血癥、有氧代謝異常、β- 腎上腺素能活動亢進(jìn)、外周兒茶酚胺過度釋放、中樞化學(xué)感受器敏感性增高，使有焦慮傾向者產(chǎn)生焦慮表現(xiàn)。②.神經(jīng)遞質(zhì)。中樞去甲腎上腺素能系統(tǒng)、多巴胺能系統(tǒng)、5- 羥色胺和γ- 氨基丁酸等4 種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)可能與焦慮癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[16]。

篇2

關(guān)鍵詞：  七情學(xué)說 怒致病 心理應(yīng)激 綜述

1  七情學(xué)說與心理應(yīng)激的相似性

1.1  中醫(yī)學(xué)的基本特點(diǎn)就是整體觀念，認(rèn)為人是一個有機(jī)整體，重視人體內(nèi)部以及人與外界環(huán)境之間的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。七情學(xué)說強(qiáng)調(diào)情志與臟腑之間依靠氣機(jī)正常升降而產(chǎn)生的統(tǒng)一協(xié)調(diào)，認(rèn)識到情志與臟腑氣機(jī)之間任何一個方面出現(xiàn)異常，均可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生。應(yīng)激理論則適應(yīng)了生物—心理—社會醫(yī)學(xué)模式的需要而迅速發(fā)展起來，神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)構(gòu)成的應(yīng)激中介機(jī)制將應(yīng)激源（生活事件）與最終的心理生理反應(yīng)聯(lián)系在一起。

1.2  七情學(xué)說與應(yīng)激理論均認(rèn)同七情與應(yīng)激具有積極與消極兩方面的作用。七情是人們對外界刺激產(chǎn)生的正常情緒體驗(yàn)，能夠促進(jìn)臟腑功能協(xié)調(diào)和機(jī)體對外界環(huán)境的適應(yīng)；當(dāng)情志過于強(qiáng)烈持久，超過了人體心理生理的承受能力時，則會損傷機(jī)體，造成陰陽失衡、臟腑精氣虛衰而產(chǎn)生病變。應(yīng)激則是個體對變化著的內(nèi)外環(huán)境所做的一種適應(yīng)，是機(jī)體提高警覺系統(tǒng)以應(yīng)付可能的威脅與挑戰(zhàn)的防御反應(yīng)。適度應(yīng)激可以提高機(jī)體的適應(yīng)及應(yīng)對能力，而積極應(yīng)激，強(qiáng)烈、持久的應(yīng)激則會使體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)打破，形成消極應(yīng)激，波及多個系統(tǒng)及易感內(nèi)臟，導(dǎo)致疾病。可見七情與應(yīng)激都強(qiáng)調(diào)一個內(nèi)環(huán)境的平衡。

2  怒致病與心理應(yīng)激的相關(guān)性

   

盡管中醫(yī)學(xué)中沒有“心理應(yīng)激”這一概念，但中醫(yī)藏象及七情學(xué)說很早就認(rèn)識到不良的環(huán)境或精神刺激與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。心理應(yīng)激理論與中醫(yī)情志內(nèi)傷理論在理論框架與對發(fā)病原理的認(rèn)識上存在一致性［1］，周萍等［2］認(rèn)為中醫(yī)情志致病與現(xiàn)代心理應(yīng)激理論在認(rèn)識方法上有很大的相同之處，其扼要模式S-R(S：外界刺激，R：人體心理性的、生理性的多層次的反應(yīng))是一致的；從中醫(yī)角度而言，機(jī)體調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的核心臟腑是肝［3］。嚴(yán)燦等［4］則認(rèn)為應(yīng)激理論與中醫(yī)學(xué)陰陽氣血、臟腑機(jī)能平衡的整體觀高度一致，肝主疏泄的功能更是在機(jī)體心理應(yīng)激中起決定作用。肝在志為怒，負(fù)性生活事件是怒致病的始發(fā)因素，所以怒致病與心理應(yīng)激之間必然存在一定的相關(guān)性。

2.1  病理機(jī)制的相通性  怒致病的病理機(jī)制?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為怒主要是通過引起神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的失調(diào)而致病的。憤怒情緒發(fā)生時，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮；內(nèi)分泌系統(tǒng)被激活，血中腎上腺皮質(zhì)激素、腎素血管緊張素、甲狀腺素、胰高血糖素、垂體后葉激素分泌增加，這些激素對肝臟和其它一些器官都有影響［5］，從而引發(fā)了一系列的病癥。

   

心理應(yīng)激的生物學(xué)機(jī)制。Vuitton等學(xué)者［6］提出心理應(yīng)激與疾病的關(guān)系是一系列連鎖的過程——緊張性刺激、對應(yīng)激刺激的反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌的改變、免疫應(yīng)答失調(diào)、疾病的發(fā)生。嚴(yán)燦等［7］結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論及相關(guān)研究進(jìn)展，將現(xiàn)代心理應(yīng)激理論引入中醫(yī)理論的研究中，從臟腑學(xué)說提出，任何形式的應(yīng)激首先是影響了機(jī)體的正常氣機(jī)。肝失疏泄所致生理病理改變的發(fā)生發(fā)展在一定程度上也是一種病理性的心理應(yīng)激反應(yīng)。所謂“疏泄”與調(diào)節(jié)心理應(yīng)激反應(yīng)過程中的中樞與外周多種神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、激素以及酪氨酸羥化酶的變化有關(guān)。心理應(yīng)激的物質(zhì)基礎(chǔ)是神經(jīng)一內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)（NIM）網(wǎng)絡(luò)，有學(xué)者通過對中醫(yī)肝臟象及證候的有關(guān)研究得出：肝的實(shí)證和虛證都表現(xiàn)出不同程度的神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂［4］,肝的疏泄功能也存在著一定的NIM網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機(jī)制，其中樞神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制在整體上與調(diào)節(jié)下丘腦——垂體——腎上腺軸有關(guān),具體而言,可能與調(diào)節(jié)慢性心理應(yīng)激反應(yīng)(情志活動異常)過程中中樞多種神經(jīng)遞質(zhì)及其合成酶、神經(jīng)肽、激素、環(huán)核苷酸系統(tǒng)以及即刻早期基因los蛋白表達(dá)等的變化有關(guān)［8］。因此，心理應(yīng)激反應(yīng)已成為研究怒致病生物學(xué)機(jī)制的一個很好的切入點(diǎn)。

2.2  怒致病動物模型的制備  基于怒致病和心理應(yīng)激的相關(guān)性，運(yùn)用心理應(yīng)激制作怒的動物模型已是現(xiàn)代模型的發(fā)展趨勢，并且目前此領(lǐng)域已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展。如劉曉偉等［9］參考了Breuer［10］的方法，對成年雄性大鼠利用入侵成功制作怒的動物模型。岳文浩［11］使用刺激貓怒吼中樞的方法誘發(fā)貓的怒反應(yīng)，對怒傷肝機(jī)制進(jìn)行研究。陳小野等［18］用自制的頸部枷鎖模具影響大鼠日間理毛、撓癢等活動，從而引起大鼠情志變化；而喬明琦等［13］用“擇時擠壓造模法”制作以急躁易怒、月經(jīng)前加重的經(jīng)前期綜合征肝氣逆證獼猴模型，利用和人類情緒變化極其相似、具有豐富表情和行為的靈長類動物進(jìn)行造模，為中醫(yī)情志研究提供更為理想的動物模型。

   

運(yùn)用心理應(yīng)激方法研制中醫(yī)證候動物模型具有創(chuàng)傷性少的優(yōu)點(diǎn)，既克服了之前中醫(yī)證候動物中過多使用化學(xué)藥物導(dǎo)致的偏差，又能與中醫(yī)傳統(tǒng)的情志、勞倦、飲食等致病因素相吻合，特別是情志病本身的特點(diǎn)決定了其動物模型的復(fù)制是很困難的，再加上中醫(yī)學(xué)的證候特點(diǎn)要求就更加困難。因此，借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的應(yīng)激理論和方法復(fù)制情志動物模型已是現(xiàn)代模型的發(fā)展趨勢。

3  問題與展望

   

從現(xiàn)代應(yīng)激理論入手，結(jié)合中醫(yī)的臟象理論和七情學(xué)說，研究“氣”和“氣機(jī)”的內(nèi)涵，探討中醫(yī)證候及臟象的本質(zhì)［1］。同時要考慮不同的應(yīng)激反應(yīng)會有不同的神經(jīng)內(nèi)分泌的改變和不同的病理變化，在明確所采用的應(yīng)激模型的基本生理病理變化的基礎(chǔ)上進(jìn)行中醫(yī)藥的研究，促進(jìn)中醫(yī)對怒所致疾病的辨證及治療的量化、標(biāo)準(zhǔn)化。采用循證醫(yī)學(xué)的理論和臨床流行病學(xué)的研究方法，對處于心理應(yīng)激狀態(tài)的人群或具有精神性障礙的人群中進(jìn)行屬于中醫(yī)肝病證候的調(diào)查，尋找中醫(yī)肝病證候在此類病癥中的分布規(guī)律，并借助于中醫(yī)體質(zhì)理論，在細(xì)胞、分子等不同層次上揭示證候形成的物質(zhì)基礎(chǔ)，從而為進(jìn)一步揭示肝主疏泄，調(diào)暢情志功能的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制提供科學(xué)的依據(jù)。在動物模型方面，可病證結(jié)合制備模型，并建立量化評價標(biāo)準(zhǔn)。同時由于情緒反應(yīng)是復(fù)雜的，導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)的因素不可能像中醫(yī)七情致病理論那樣對七情與五臟的相關(guān)性作出嚴(yán)密的區(qū)分，所以如何在實(shí)驗(yàn)動物身上體現(xiàn)出某一具體情緒改變所致的特定病理變化，還是具有相當(dāng)難度的，這一領(lǐng)域還需要進(jìn)一步的突破與創(chuàng)新。

   

怒致病與心理應(yīng)激的研究顯示了中西醫(yī)學(xué)在神經(jīng)——精神這一高層次領(lǐng)域中的密切溝通合作和優(yōu)勢互補(bǔ)，它不僅為中醫(yī)不同臟腑功能本質(zhì)和證候機(jī)理研究提供了新的思路和技術(shù)方法，而且符合醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變及社會發(fā)展對健康的新的要求，具有很大的發(fā)展空間和良好的發(fā)展前景。

【參考文獻(xiàn)】

篇3

【關(guān)鍵詞】 癲癇； 抑郁癥； 進(jìn)展

中圖分類號 R742.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2016）9-0163-02

doi：10.14033/ki.cfmr.2016.9.091

癲癇是一種常見的、多發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患者常受到不定期癲癇發(fā)作痛苦的折磨，同時大量研究表明，抑郁、注意力缺陷和精神病等情緒障礙常會伴隨癲癇出現(xiàn)[1-2]。其中，抑郁癥是最常見的伴發(fā)癥，癲癇控制較好的患者抑郁癥發(fā)生率為10%～20%，控制不好的的患者發(fā)生率為20%～60%，且癲癇患者的自殺率是普通人的10倍[3-4]。抑郁癥不僅僅會嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，同時會引起癲癇發(fā)作頻率的增加，從而降低癲癇預(yù)后狀況[5]。故本文筆者將從發(fā)病機(jī)制、診斷和治療等多方面介紹該病的研究進(jìn)展。

1 癲癇和抑郁的發(fā)病機(jī)制

1.1 神經(jīng)遞質(zhì)活性改變學(xué)說

臨床研究表明，癲癇和抑郁具有相同的發(fā)病機(jī)制，且存在一種雙向關(guān)系，即癲癇患者易出現(xiàn)抑郁癥，抑郁患者出現(xiàn)癲癇癥狀的概率也較大[6]。目前認(rèn)為，誘發(fā)抑郁的主要因素是5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲腎上腺素（NE）等神經(jīng)遞質(zhì)的受體功能異常及其數(shù)量減少[7-8]。對于癲癇伴抑郁的發(fā)生機(jī)制尚無統(tǒng)一認(rèn)可的解釋，但部分癲癇動物模型表明，神經(jīng)遞質(zhì)功能低下易引發(fā)致癇灶的點(diǎn)燃，同時會加重癲癇病情，增加癲癇發(fā)作的易感性[9-10]。PET技術(shù)的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，抑郁患者、伴或者不伴有抑郁的癲癇患者海馬區(qū)中的5HT1A受體均減少且結(jié)合力下降，且癲癇伴抑郁患者海馬區(qū)中的5HT1A受體減少和結(jié)合力下降更明顯。顳葉癲癇患者病灶側(cè)和對側(cè)的海馬、島葉、前扣帶回、外側(cè)顳葉新皮質(zhì)、中縫核與病側(cè)的杏仁核等部位5HT1A的結(jié)合力明顯降低，且前扣帶回部位的5HT1A與抑郁分級量表的評分有關(guān)[11-12]。

1.2 腦功能改變

大腦是人類情緒的控制中樞，研究表明，抑郁患者的異常部位涉及到顳葉、額葉，以及相關(guān)的丘腦、紋狀體和皮質(zhì)[13-14]。靜息狀態(tài)下抑郁癥患者部分腦區(qū)出現(xiàn)功能異常，如左前扣帶回、右后扣帶回、右顳上回、額中回、右額下回、右腦島、基底核等[15-16]。靜息狀態(tài)磁共振研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)丘腦、島葉、尾核及右側(cè)前扣帶回與顳葉癲癇患者的抑郁發(fā)生相關(guān)。此外，在額、顳葉癲癇發(fā)作時，SPECT的證據(jù)顯示，相應(yīng)腦葉部位血流灌注增加，額、顳葉功能異常與癲癇、抑郁的發(fā)生密切相關(guān)[17-18]。

1.3 心理與神經(jīng)生物學(xué)

癲癇及緩解期患者均出現(xiàn)不同程度的心理異常，然而對這種異常與抑郁進(jìn)行系統(tǒng)評估的并不多。Hermann等用樂觀/悲觀量表、CES-D和BDI對癲癇并發(fā)抑郁的歸因方式與自覺無助感的理論相關(guān)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)它們之間的相關(guān)性較強(qiáng)，當(dāng)對顳葉癲癇的偏利性、性別、發(fā)病年齡和年齡等模糊變量進(jìn)行控制后，相關(guān)性則更加顯著。Schmitz等[19]對無抑郁和伴抑郁的癲癇患者的社會心理和臨床參數(shù)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，癲癇伴抑郁患者平均年齡偏大，但社會職能并無顯著差異。

2 癲癇伴抑郁的診斷現(xiàn)狀

癲癇患者抑郁癥狀的診斷和及時有效的治療，對于改善患者生活質(zhì)量至關(guān)重要。在調(diào)查癲癇伴抑郁的診斷狀況中，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)醫(yī)生對患者的精神障礙不夠關(guān)注，且80%的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對抑郁癥的常規(guī)篩查不夠了解。癲癇伴抑郁的診斷應(yīng)該由專業(yè)資格的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生按照診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行?，F(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)有《國際疾病分類》第10版和《精神障礙疾病的診斷和統(tǒng)計手冊》第4版，這兩個標(biāo)準(zhǔn)中均將其定義為一種持續(xù)的抑郁心境，其主要癥狀包括喪失樂趣、情緒低落和缺乏興趣，抑郁患者的診斷具備不少于1條以上癥狀[20-21]。

3 癲癇伴發(fā)抑郁的相關(guān)因素

（1）致癇灶位置：對癲癇伴抑郁患者進(jìn)行功能影像學(xué)檢查結(jié)果表明左側(cè)大腦半球的代謝和血流量低于右側(cè)大腦半球。顳葉癲癇等患者反復(fù)的癲癇發(fā)作容易引起前額葉功能錯亂，而前額葉邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)等位置葡萄糖代謝降低以及血液循環(huán)異常均會顯著影響患者表達(dá)感情，最終會更容易罹患抑郁癥。（2）癲癇手術(shù)：大部分患者在行癲癇患側(cè)顳葉切除術(shù)后的一個半月內(nèi)發(fā)生抑郁，且術(shù)前有過抑郁癥狀的患者，術(shù)后發(fā)病率更高。美國弗吉尼亞州大學(xué)研究認(rèn)為對癲癇患者行右大腦半球術(shù)，抑郁發(fā)生率更高。（3）發(fā)作頻率：抑郁發(fā)生率隨著患者癲癇發(fā)作頻率的加大逐漸升高。（4）性別和發(fā)病年齡：根據(jù)國內(nèi)外統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，女性癲癇患者和晚發(fā)型癲癇患者抑郁發(fā)生率均較高[22-24]。（5）社會心理：比較早發(fā)和晚發(fā)癲癇伴抑郁的兩組患者，后者社會心理學(xué)事件較早發(fā)者多。（6）精神病家族史：據(jù)調(diào)查，50%以上的癲癇伴抑郁患者有精神病家族史，且抑郁是最常見的。

4 治療

早期診斷發(fā)現(xiàn)以及及時治療癲癇伴發(fā)的抑郁癥，可以降低癲癇發(fā)作頻率，提高患者生活質(zhì)量。

4.1 抗癲癇治療

治療癲癇藥物種類繁多，作用機(jī)理相當(dāng)復(fù)雜，且部分藥物之間存在相互作用，如去氧巴比妥、苯妥英鈉、苯巴比妥和卡馬西平等藥物可以強(qiáng)效誘導(dǎo)肝藥酶，從而對其他藥物產(chǎn)生影響，如抗抑郁藥的作用[25-26]。所以，對癲癇伴發(fā)抑郁的患者應(yīng)當(dāng)使用對肝藥酶作用微弱的藥物，如左乙拉西坦、氨己烯酸、托吡酯和加巴噴丁等。同時不同的藥物對患者認(rèn)知能力的損害也不相同，如：乙琥胺對患者行為、情感和智能均有不良影響；苯二氮類藥物對患者注意力和短期記憶均會造成不良影響；苯巴比妥會引起患者出現(xiàn)注意力缺乏、記憶障礙和精神遲緩等現(xiàn)象；而丙戊酸鈉對認(rèn)知功能可能有改善作用。同時某些藥物，如γ氨基丁酸能類，劑量使用過大會引起患者抑郁，如巴比妥、噻加賓、托吡酯和氨己烯酸類。因此在治療癲癇時需注意藥物間的相互作用、用量以及給患者造成的不良影響[27]。

4.2 抗抑郁治療

抗抑郁藥物使用不當(dāng)會引起患者癲癇病情惡化，因此臨床醫(yī)生在使用抗抑郁藥物時，應(yīng)注意藥物劑量，把對癲癇的影響降至最低。其中三環(huán)類藥物對肝藥酶的抑制作用較強(qiáng)，進(jìn)而降低抗癲癇藥的代謝速度，導(dǎo)致血藥濃度升高，同時會降低癲癇發(fā)作閾值，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

目前大多數(shù)學(xué)者將SSRI類抗抑郁藥物作為治療癲癇伴抑郁的首選藥物，其具有耐受性好、安全性高等顯著優(yōu)勢，同時西酞普蘭是目前治療癲癇伴抑郁的唯一一種不抑制肝藥酶的SSRI類藥物，且類SSRI藥物與認(rèn)知行為療法聯(lián)合治療癲癇伴抑郁效果顯著。

癲癇和抑郁有著相同的神經(jīng)生物學(xué)發(fā)病機(jī)制，癲癇患者普遍存在生活質(zhì)量差以及明顯的抑郁心境，因此在治療癲癇的同時，應(yīng)加強(qiáng)對患者的抑郁癥進(jìn)行針對性治療，進(jìn)一步探求該病可能的發(fā)病機(jī)制及合理的治療，并把抑郁的處理納入整個治療方案的核心內(nèi)容中。

參考文獻(xiàn)

[1]楊新，郭麗蓉.癲癇患者伴發(fā)抑郁的臨床分析[J].醫(yī)學(xué)信息，2012，25（12）：67-68.

[2]柏彩云，黃承繁，黃信榮，等.認(rèn)知療法合并帕羅西汀治療癲癇伴發(fā)抑郁對照研究[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2012，6（5）：1-2.

[3]陳蕾，周東.癲癇伴發(fā)抑郁的研究進(jìn)展[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2006，32（2）：146-148.

[4]陳偉榮.艾司西酞普蘭與西酞普蘭治療癲癇抑郁癥狀的臨床療效對比[J].現(xiàn)代診斷與治療，2015，26（16）：3679-3680.

[5]梁艷玲，薛崢，康慧聰，等.56例成年癲癇患者抑郁、焦慮的臨床評估及危險因素分析[J].神經(jīng)損傷與功能重建，2014，9（1）：31-35.

[6]龍發(fā)青，張明之，許虹.癲癇伴發(fā)抑郁和焦慮的研究進(jìn)展[J].云南醫(yī)藥，2008，29（3）：323-326.

[7]王瑋，李云.癲癇伴抑郁的研究進(jìn)展[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2015，18（9）：122-124.

[8]蔣國卿，王炯妹，范明月，等.中西醫(yī)結(jié)合對癲癇伴有抑郁的發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，9（10）：1247-1249.

[9]余璐，鄭金甌.癲癇患者抑郁障礙的神經(jīng)功能影像學(xué)改變[J].醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（16）：2976-2978.

[10]劉肇績，王文杰，傅俊華，等.DYRK1A表達(dá)與難治性顳葉癲癇的相關(guān)性研究[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2015，13（23）：1-3.

[11]韓乃晉.內(nèi)側(cè)顳葉癲癇腦缺省模式網(wǎng)絡(luò)改變的功能MRI分析[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（17）：75-76.

[12]劉青峰，任榕娜，楊鵬范.難治性顳葉癲癇患者的病理學(xué)研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2010，7（15）：156-158.

[13]Price J L，Drevets W C.Neural circuits underlying the pathophysiology of mood disorders[J].Trends Cogn Sci，2012，16（1）：61-71.

[14]盧穎瑜，秦興華，黃秉文.成人癥狀性癲癇患者生活質(zhì)量及自我效能評價分析[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12（32）：8-11.

[15] L W，D F H，I B H，et al.A systematic review of resting-state functional-MRI studies in major depression[J].Affect Disord，2012，142（1/3）：6-12.

[16]王麗，姚志劍，滕皋軍，等.抑郁癥靜息狀態(tài)的功能核磁共振成像研究[J].中華精神科雜志，2008，41（1）：25-28.

[17] Hecimovic H，Santos J M，Carter J，et al.Depression but not seizure factors or quality life predicts suicidality in epilepsy[J].Epilepsy Behav，2012，24（4）：426-429.

[18]藍(lán)崧，張偉國.顳葉癲癇合并抑郁焦慮的臨床評估及聯(lián)合用藥分析[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12（23）：125-127.

[19] Schmitz E B，Robertson M M，Trimble M R.Depression and schizophrenia in epilepsy：social and biological risk factors[J].Epilepsy Res，1999，21（35）：59-68.

[20]王婷.癲癇伴發(fā)抑郁的診斷及心理干預(yù)研究新進(jìn)展[D].重慶：重慶醫(yī)科大學(xué)，2012.

[21]王婷，蒙華慶，胡華.心理干預(yù)應(yīng)用于癲癇伴發(fā)抑郁患者的研究新進(jìn)展[J]. 重慶醫(yī)學(xué)，2012，41（12）：1221-1223.

[22]陳魁，潘英福.慢性顳葉癲癇后抑郁的基礎(chǔ)研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2011，5（16）：4788-4790.

[23]黎前明.氟西汀治療癲癇伴發(fā)抑郁的療效和安全性[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2013，11（29）：22-23.

[24]許振強(qiáng).癲癇所致精神障礙的臨床分析[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（30）：111-112.

[25]孫建英，遲兆富.抗癲癰藥物的相互作用及其機(jī)制[J].中華神經(jīng)科雜志，2004，36（3）：219-221.

[26]謝玲銀.帕羅西汀治療癲癇伴發(fā)抑郁的療效和安全性[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12（23）：141-143.

篇4

Abstract: Cellular biology is an important basic course in the lifescience, but its theoretical content is abstract and is mastered with difficulties.How to stimulate students' learning initiative and improve teachingquality? This paper summarizes some experiences in the teaching process that through the reinforcement and improvement of work of classroom, experiment and evaluation etc., stimulates students' interest in study, guides students to think by themselves, and improves the ability to analyze and solve problems, to improve teaching quality, and cultivate the high-quality creative talents those are suitable for the development of new century.

關(guān)鍵詞:細(xì)胞生物學(xué);教學(xué)質(zhì)量;自主學(xué)習(xí)

Key words: cell biology;the teaching quality;autonomous learning

中圖分類號:G42文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:1006-4311(2010)22-0118-01

0引言

細(xì)胞生物學(xué)是高等院校生命科學(xué)專業(yè)的一門基礎(chǔ)課程,同時也是一門前沿學(xué)科。我國基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)展規(guī)劃中,把細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、生態(tài)學(xué)并列為生命科學(xué)的四大基礎(chǔ)學(xué)科,在生命科學(xué)中占有核心地位。如何上好這門課?如何激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性和主動性,有效地提高細(xì)胞生物學(xué)的教學(xué)質(zhì)量?如何讓學(xué)生在輕松開闊的氛圍中學(xué)習(xí)領(lǐng)會到細(xì)胞生物學(xué)的精髓?以下是筆者的幾點(diǎn)教學(xué)體會。

1開篇激發(fā)學(xué)生興趣

“好的開始是成功的一半”。我們在教學(xué)過程中嘗試用動畫開頭,選擇生動有趣且有一定科學(xué)性的動畫視頻給學(xué)生放映,通過老師的講解使學(xué)生對細(xì)胞生物學(xué)的研究內(nèi)容有一個概念性的認(rèn)識和了解,在一個輕松愉悅的氛圍中開始細(xì)胞生物學(xué)的學(xué)習(xí)。讓學(xué)生感覺學(xué)習(xí)不再是枯燥乏味的事情,并對這門課程產(chǎn)生興趣。這樣的開始還有另外一個優(yōu)勢就是消除了學(xué)生心理的陰影。從而打消學(xué)生的恐懼心理,建立正常的教學(xué)環(huán)境。

2理論聯(lián)系實(shí)際,加強(qiáng)理性思考的引導(dǎo)

理論聯(lián)系實(shí)際在很多學(xué)科教學(xué)中被反復(fù)強(qiáng)調(diào)[1]。原因主要是理論抽象,學(xué)生在短時間無法理解。為了使學(xué)生盡快理解,采用理論聯(lián)系實(shí)際的方法是行之有效的。聯(lián)系學(xué)生已有的知識基礎(chǔ)和生活經(jīng)驗(yàn),從已知到未知,從現(xiàn)象到本質(zhì),把科學(xué)和經(jīng)驗(yàn)結(jié)合起來,使之形成正確的科學(xué)概念。雖然理論聯(lián)系實(shí)際可以加深學(xué)生的印象,提高學(xué)生的學(xué)習(xí)熱情和積極主動性。但我們在培養(yǎng)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣的同時也應(yīng)注意加強(qiáng)學(xué)生理性思維能力的引導(dǎo)工作。隨著課程的深入,逐步加強(qiáng)理性思考的內(nèi)容,逐漸引導(dǎo)學(xué)生建立理性思維模式,從規(guī)律和機(jī)制的角度進(jìn)行思考,加深對細(xì)胞生物學(xué)的理解和掌握。

3跟蹤前沿報道,開展討論

細(xì)胞生物學(xué)不僅是一門基礎(chǔ)課程,同時也是一門前沿學(xué)科。跟蹤前沿報道不僅可以激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)熱情,同時也是對教學(xué)內(nèi)容的補(bǔ)充和更新。所有的知識和理論都是動態(tài)的,都處在不斷更新的過程中。因此要教會學(xué)生靈活運(yùn)用知識并不斷地進(jìn)行自我更新,學(xué)會積極主動地思考問題。細(xì)胞生物學(xué)的研究中目前還有非常多沒有解決的問題,也存在很多學(xué)說派別?？梢砸龑?dǎo)學(xué)生查閱相關(guān)資料,就已掌握的知識和理論展開討論,給學(xué)生留出自學(xué)空間和思考空間。

4注重實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié),引導(dǎo)學(xué)生分析問題,解決問題

實(shí)驗(yàn)教學(xué)既是課堂教學(xué)的輔助環(huán)節(jié),又是課堂教學(xué)的深化與繼續(xù)[2]。通過實(shí)驗(yàn)學(xué)生不但可以加深對一些基本知識和基本理論的認(rèn)知和理解,而且還可以得到專業(yè)技能訓(xùn)練;通過動手操作、觀察實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象、分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、總結(jié)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,可以提高觀察、分析、綜合和解決問題的能力,這些對學(xué)生更好地將理論與實(shí)踐相結(jié)合,提高綜合素質(zhì),更好地適應(yīng)和接近當(dāng)今社會人才需求的標(biāo)準(zhǔn)等都有非常重要的作用。在傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)課的基礎(chǔ)上加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)的探索性。實(shí)驗(yàn)可以采取實(shí)驗(yàn)小組的組織形式,每個成員在實(shí)驗(yàn)中承擔(dān)不同的工作。根據(jù)不同的實(shí)驗(yàn)材料或處理的方法不同,可以得出不同的結(jié)果。讓學(xué)生針對不同的結(jié)果進(jìn)行分析討論,使學(xué)生逐步提高分析問題、解決問題的能力。探索性實(shí)驗(yàn)是一個積極的、發(fā)揮主觀能動性的創(chuàng)造過程。這樣的實(shí)驗(yàn)課不僅可以加深理論知識的理解,還可以使學(xué)生學(xué)會“提問”。對于實(shí)驗(yàn)過程中出現(xiàn)的問題,實(shí)驗(yàn)的過程與結(jié)果現(xiàn)象間的關(guān)系等等進(jìn)行全方位的分析和思考。這對于學(xué)生提高認(rèn)知能力,跟蹤和把握生命科學(xué)前沿領(lǐng)域的發(fā)展,促進(jìn)科研素質(zhì)和綜合素質(zhì)的協(xié)調(diào)發(fā)展都起到重要作用。

5完善考評體系,促進(jìn)全面發(fā)展

考核是教學(xué)效果的檢驗(yàn),也是督促學(xué)生學(xué)習(xí)的方法和手段。細(xì)胞生物學(xué)即基礎(chǔ)又前沿,是一門及理論性、知識性、實(shí)驗(yàn)性、創(chuàng)造性為一體的學(xué)科,為了引導(dǎo)學(xué)生的全面發(fā)展,科學(xué)的評價學(xué)習(xí)效果,我們在考核過程中采取“多內(nèi)容多形式的綜合考試”。①理論課結(jié)束后的期末考試。這是考核項中的重要一環(huán)。試題題型廣,題量大,覆蓋面廣。以基礎(chǔ)理論、基本知識為主。另有部分較高層次的論述題,書中沒有現(xiàn)成答案,必須理論聯(lián)系實(shí)際才能得出答案。即考察了學(xué)生對基本知識的掌握,也考察了學(xué)生運(yùn)用理論分析問題、解決問題的能力。②撰寫綜述或設(shè)計一個課題。細(xì)胞生物學(xué)是一門知識更新十分迅速的學(xué)科。針對當(dāng)今研究的熱點(diǎn)問題或?qū)W生感興趣的問題,給學(xué)生提供一些信息,讓學(xué)生查閱相關(guān)資料,撰寫論文。這種做法不僅可以讓學(xué)生找到興趣點(diǎn),同時對于科研素質(zhì)的提高有很大的幫助。③實(shí)驗(yàn)課成績。細(xì)胞生物學(xué)不僅要求學(xué)生有扎實(shí)的理論知識,而且要具備熟練的實(shí)驗(yàn)操作技能和富于創(chuàng)新的思維能力。實(shí)驗(yàn)課尤其是探索性實(shí)驗(yàn)課是考察學(xué)生綜合素質(zhì)的重要指標(biāo)。根據(jù)學(xué)生在實(shí)驗(yàn)課上的動手能力,實(shí)驗(yàn)基本技能的掌握情況,實(shí)驗(yàn)報告中對實(shí)驗(yàn)過程的總結(jié)和對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析討論等內(nèi)容對實(shí)驗(yàn)課的成績加以評定。

6結(jié)語

細(xì)胞生物學(xué)作為生命科學(xué)中一門十分重要的基礎(chǔ)課,是一門理論和實(shí)踐相結(jié)合的學(xué)科。在教學(xué)過程中學(xué)生不僅是知識的接受者,更應(yīng)是教學(xué)的主體。授人以魚,不如授人以漁。合理引導(dǎo)和激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和對知識探索的欲望,提高學(xué)生發(fā)現(xiàn)問題、分析問題和解決問題的能力,全方位、多角度的提高學(xué)生的綜合素質(zhì),培養(yǎng)適合新世紀(jì)發(fā)展的高素質(zhì)創(chuàng)新性人才。

參考文獻(xiàn):

篇5

【關(guān)鍵詞】帕金森病，干細(xì)胞治療，文獻(xiàn)綜述

帕金森病又名震顫麻痹，是一種由于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元等進(jìn)行性變性缺失所致的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，隨著人口的老年化，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。2006年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運(yùn)動障礙及帕金森組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1-2］：①運(yùn)動減少。②至少符合以下1項：a：肌肉僵直；b：靜止性震顫；c：姿勢不穩(wěn)。③至少符合以下4項中的3項：a：單側(cè)起??；b：靜止性震顫；c：逐漸進(jìn)展；d：發(fā)病后多為持續(xù)性不對稱性受累。盡管近10多年對帕金森病的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識及治療手段探索均有長足的進(jìn)步，但尚無法對其徹底根治。近年來對神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的研究及對神經(jīng)再生和干細(xì)胞的認(rèn)識逐漸加深，干細(xì)胞工程迅速發(fā)展。干細(xì)胞由于具有自我更新能力和多向分化潛能的特性，運(yùn)用干細(xì)胞移植治療帕金森病成為可能，極具發(fā)展前景和應(yīng)用價值。

1 神經(jīng)干細(xì)胞的特點(diǎn)

1.1 神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）是一群能自我更新并具有多種分化潛能的細(xì)胞，它來源于神經(jīng)組織并可生成神經(jīng)組織，在適當(dāng)條件下可分化成神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞。Ourednik等認(rèn)為神經(jīng)干細(xì)胞是最適合于中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的替代治療和基因治療的細(xì)胞。

1.2 神經(jīng)干細(xì)胞可直接來源于胚胎成年哺乳動物的腦組織。在補(bǔ)充適量的促有絲分裂試劑如堿性成纖維細(xì)胞生長因子、表皮生長因子或白血病抑制因子后，神經(jīng)干細(xì)胞可在無血清的或含血清的培養(yǎng)液中生長。另一個提高增殖和延長培養(yǎng)時間的方法是，在神經(jīng)元祖細(xì)胞中轉(zhuǎn)染增殖調(diào)節(jié)基因。V-myc基因可轉(zhuǎn)染神經(jīng)干細(xì)胞，建立長久分化的神經(jīng)干細(xì)胞系。最近研究表明，源于胚胎中樞神經(jīng)系統(tǒng)各區(qū)域的NSCs具有不同的分化潛能，中腦來源的NSCs（mesencephalic neural stem cells，mNSCs）更易于分化為DA神經(jīng)元，是細(xì)胞移植治療PD的理想細(xì)胞源。然而由于機(jī)體局部微環(huán)境的影響，僅少量mNSCs可在體內(nèi)分化為DA神經(jīng)元。

2 影響神經(jīng)干細(xì)胞分化的因素

首先，移植的神經(jīng)干細(xì)胞的分化受其本身內(nèi)在性質(zhì)的影響。其次，神經(jīng)干細(xì)胞所處的局部微環(huán)境因素和營養(yǎng)因素對神經(jīng)干細(xì)胞的分裂和分化也具有一定的誘導(dǎo)作用。移植干細(xì)胞的分化與所處環(huán)境的神經(jīng)類型和神經(jīng)發(fā)育階段有關(guān)。向體外培養(yǎng)的干細(xì)胞中加入不同組合的誘導(dǎo)因子如血清、組織提取液、各種細(xì)胞因子等，可使神經(jīng)干細(xì)胞繼續(xù)增值或向不同方向誘導(dǎo)分化。神經(jīng)干細(xì)胞自然分化為多巴胺能神經(jīng)元的比例只占細(xì)胞總數(shù)的0.5％～5％，而在一定條件下，神經(jīng)干細(xì)胞向多巴胺能神經(jīng)元分化的比例甚至可達(dá)到80％。一些因子在多巴胺能神經(jīng)元的分化中起作用。Nurrl和Ptx3等轉(zhuǎn)錄因子能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞向多巴胺能神經(jīng)元分化。膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial cell line derived neurotrophic factor，GDNF）是目前發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的DA神經(jīng)營養(yǎng)因子，然而由于血腦屏障和腦組織結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，使其應(yīng)用受到了限制［3］。

3 神經(jīng)干細(xì)胞移植后的生物學(xué)特性

Alcksandrova 等［4］將源于胚胎大鼠和人胚的神經(jīng)干細(xì)胞分別移植于新生及成年大鼠腦內(nèi)，于移植后1個月應(yīng)用放射自顯影技術(shù)觀察，發(fā)現(xiàn)源于胚胎大鼠的神經(jīng)干細(xì)胞在移植到成年大鼠腦后并未停止發(fā)育，它能夠繼續(xù)分裂、遷移，形成神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，免疫組化顯示它能夠表達(dá)特異性的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽。將來源于8～12周胚胎的人神經(jīng)干細(xì)胞，移植前培養(yǎng)兩周，然后將其移植入大鼠腦內(nèi)，于移植后10～20d，光鏡下，所有的受體腦內(nèi)均可見培養(yǎng)的人神經(jīng)干細(xì)胞。成簇的移植細(xì)胞位于尾狀核、側(cè)腦室、白質(zhì)、腦皮質(zhì)，移植的細(xì)胞周圍可見巨噬細(xì)胞，但未見明顯的免疫反應(yīng)。移植細(xì)胞的濃度從注射區(qū)向周圍逐漸減少干細(xì)胞中可見有絲分裂細(xì)胞，表明在新的微環(huán)境下干細(xì)胞仍有增殖潛能。大鼠和人神經(jīng)干細(xì)胞移植于成年大鼠腦后，表現(xiàn)相似的生物學(xué)行為并分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。移植后，兩者都可以連續(xù)地進(jìn)行有絲分裂，從移植區(qū)遷移至受體腦的周圍組織。大鼠腦內(nèi)移植可作為人神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)育的生物模型。Brustle等將源于8周人胚的神經(jīng)干細(xì)胞移植入大鼠胚胎腦室，也可見有神經(jīng)元的分化，移植細(xì)胞可以在軸突、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞等各個水平廣泛整合。

成體中區(qū)神經(jīng)系統(tǒng)中存在神經(jīng)干細(xì)胞，也可以在體外培養(yǎng)擴(kuò)增后移植到腦內(nèi)。從成鼠前腦室下帶中分離出神經(jīng)干細(xì)胞，然后進(jìn)行單細(xì)胞克隆、擴(kuò)增、收集，分別移植至大鼠切割海馬傘側(cè)和正常側(cè)的海馬齒狀回中，發(fā)現(xiàn)移植至海馬齒狀回中的神經(jīng)干細(xì)胞能夠存活，并可沿正常海馬齒狀回中固有的神經(jīng)干細(xì)胞遷移路徑即顆粒下層遷移。切割海馬傘側(cè)海馬內(nèi)存活和遷移的神經(jīng)干細(xì)胞明顯多于正常海馬內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞。提示切割海馬傘側(cè)海馬齒狀回內(nèi)促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的存活并誘導(dǎo)其遷移、分化的物質(zhì)增強(qiáng)。移植到小鼠嗅球的室管膜下區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞可與該處的神經(jīng)元發(fā)生廣泛的整合。將神經(jīng)干細(xì)胞移植入大鼠海馬，觀察到由神經(jīng)干細(xì)胞分化來的神經(jīng)元與宿主的神經(jīng)元形成功能性的突觸聯(lián)系，體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一點(diǎn)。所以，神經(jīng)干細(xì)胞有望從解剖和功能上對受到損傷或變性的腦組織進(jìn)行修復(fù)。移植的神經(jīng)干細(xì)胞在大鼠腦內(nèi)表現(xiàn)多巴胺的特性。Villa等［5］報道，應(yīng)用V-myc轉(zhuǎn)染的人胚神經(jīng)干細(xì)胞，可以建立人神經(jīng)干細(xì)胞系，使體外大量擴(kuò)增神經(jīng)干細(xì)胞成為可能。

對于帕金森病，產(chǎn)生人多巴胺能神經(jīng)元是我們治療的主要目的。胚胎和成年腦組織干細(xì)胞均可產(chǎn)生多巴胺能神經(jīng)元，從而為帕金森病的移植治療提供細(xì)胞來源。在增殖時，這些細(xì)胞形成表達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)祖細(xì)胞標(biāo)記（nestin）免疫活性的細(xì)胞球。在包含有IL-1b，IL-11，LIF和GDNF等分化介質(zhì)中可形成TH免疫活性的細(xì)胞，這些細(xì)胞表現(xiàn)為多巴胺能神經(jīng)元的形態(tài)學(xué)和功能的特性，包括多巴胺的產(chǎn)生和釋放。目前已經(jīng)培育出分化為酪氨酸羥化酶（TH）陽性細(xì)胞比例達(dá)98%的單克隆神經(jīng)干細(xì)胞系。這些細(xì)胞可進(jìn)一步擴(kuò)增，可在液氮中儲存，復(fù)蘇后可以重新擴(kuò)增。這些單克隆細(xì)胞系移植后可產(chǎn)生更高的多巴胺水平。源于人胚胎中腦的神經(jīng)干細(xì)胞也可移植于被毀損的大鼠腦內(nèi)，成功地恢復(fù)多巴胺水平。

利用神經(jīng)干細(xì)胞作為基因治療的載體是一種新興的方法。在體外將外源基因?qū)肷窠?jīng)干細(xì)胞，再經(jīng)過培養(yǎng)、擴(kuò)增，導(dǎo)入腦內(nèi)，可以廣泛用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病及腫瘤的治療。應(yīng)用單個或多個外源基因?qū)ι窠?jīng)干細(xì)胞進(jìn)行修飾，使其攜帶補(bǔ)充外源性多巴胺基因及營養(yǎng)因子基因，然后導(dǎo)入腦內(nèi)，可用于帕金森病和阿爾茨海默病的治療。植入的神經(jīng)干細(xì)胞受局部微環(huán)境的影響，在植入部位分裂增殖為相應(yīng)的神經(jīng)細(xì)胞，補(bǔ)充和替代受損的細(xì)胞并與宿主的局部細(xì)胞整合，建立功能性突觸聯(lián)系；另一方面，外源基因在移植部位表達(dá)，發(fā)揮治療作用。Park等將NT-3（神經(jīng)營養(yǎng)素-3）轉(zhuǎn)染神經(jīng)干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)時分化為神經(jīng)元的比例可達(dá)90%，移植到梗死灶后，有20%的細(xì)胞可向神經(jīng)元方向分化，移植到缺血半暗帶后，向神經(jīng)元方向分化的比率可達(dá)80%。Ryu等［6］將TH聯(lián)合GTPCH-1基因修飾的C17.2系NSC移植到PD鼠模型紋狀體中，發(fā)現(xiàn)NSC能夠很好的存活、遷移和分化，并能明顯地改變動物行為。Kim等采用TH聯(lián)合GTPCH-1基因修飾的永生化系mNSC（HB1.F3）移植治療PD，能改善動物行為，并在移植區(qū)有大量的TH陽性細(xì)胞表達(dá)，表明NSC是基因治療PD的有效理想載體。研究發(fā)現(xiàn)孤兒核受體（Nurr1）基因可促進(jìn)NSC系如C17.2分化為DA神經(jīng)元，減少其分化為膠質(zhì)細(xì)胞的比例。Nurr1基因修飾后的胚胎干細(xì)胞分化為DA神經(jīng)元的比例可從15%增至50%。這些神經(jīng)元能表達(dá)中腦特異性的標(biāo)志物，包括TH，Ret，Pitx3，Enl；而且將這些神經(jīng)元移植到6-羥基多巴胺大鼠模型腦內(nèi)可產(chǎn)生功能性整合，并出現(xiàn)行為學(xué)改善。因而Nurr1基因的移植可通過增加外源性DA神經(jīng)元的數(shù)量對PD起治療作用。O’KeeffeFE等［7］過度表達(dá)Pirx3于NSCs中，然后暴露于E11，這導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞分化的明顯增強(qiáng)，再植入6-羥基多巴胺毀損帕金森病大鼠腦內(nèi)，導(dǎo)致明顯運(yùn)動功能恢復(fù)。另外，有大量Girkz陽性NSC起源的A9神經(jīng)元在移植周圍。這證明給予正確的信號，NSC能誘導(dǎo)成多巴胺能神經(jīng)元。Li等通過腺病毒載體將Nurr1轉(zhuǎn)染于NSC后，移植到6-羥基多巴胺大鼠模型腦內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其比單純NSC移植治療PD的病理學(xué)行為學(xué)改善更明顯。膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）是目前發(fā)現(xiàn)針對DA神經(jīng)元的一種最有效和特異性的神經(jīng)營養(yǎng)因子。Liu等發(fā)現(xiàn)將表達(dá)NTN的C17.2-NSC植入PD模型鼠紋狀體，移植細(xì)胞能夠存活、分化，保護(hù)DA神經(jīng)元，抵制6-羥基多巴胺對DA神經(jīng)元的毒性并能改善動物旋轉(zhuǎn)行為，其保護(hù)效果可持續(xù)4個月以上。褪黑素（MT）具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用。Sharma等［8］應(yīng)用MT聯(lián)合C17.2-NSC移植治療PD模型，發(fā)現(xiàn)對PD模型損害側(cè)黑質(zhì)紋狀體的TH免疫反應(yīng)有明顯保護(hù)作用。目前，免疫調(diào)節(jié)蛋白或神經(jīng)保護(hù)因子聯(lián)合NSC用于細(xì)胞移植后免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)也是PD細(xì)胞移植治療的研究熱點(diǎn)。

4 前景與展望

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病目前已成為一種研究和治療的方向，但對其分子機(jī)制、免疫排斥、移植誘導(dǎo)產(chǎn)生的運(yùn)動等問題還需進(jìn)一步研究。目前大部分結(jié)論都是基于動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，能否在人類身上得到類似或更好的結(jié)果還尚未可知，在實(shí)用性、技術(shù)、神經(jīng)生物學(xué)等方面存在一些問題。但隨著分子生物學(xué)、基因工程技術(shù)的發(fā)展和對神經(jīng)干細(xì)胞及帕金森病治療研究的深入，特別是近來對移植誘導(dǎo)產(chǎn)生的運(yùn)動的鑒定以及分化至多巴胺能神經(jīng)元的新方法的出現(xiàn)［9］，有望對神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病的研究產(chǎn)生更好的推動作用。

參考文獻(xiàn)

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運(yùn)動障礙及帕金森病學(xué)組，帕金森病的診斷［J］.中華神經(jīng)科雜志，2006，39（6）；408-409

［2］ 王新德，帕金森病和帕金森綜合癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)和鑒別診斷［J］中華神經(jīng)精神科雜志，1985，18（4）;255

［3］ 鄧興力等，神經(jīng)干細(xì)胞聯(lián)合多巴胺神經(jīng)元移植治療帕金森病的實(shí)驗(yàn)研究［J］. 昆明醫(yī)學(xué)院，2008，28（5）

［4］ ALCKSANDROVA MA,SABURINA IN,KOROCHKIN LI,etal.Behavior and differentiation of the neural stem cells in vivo［J］.Biology Bulletin,2001,28(6） :553- 560.

［5］ VILLA A,SNYDER EY,VESCOVI A,et al.Establishment and properties of a growth factor- dependent,perpetual neural stem cell line from human CNS［J］.Exp Neurol,2000,161:67- 84.

［6］ RYU MY，LEE MA,AHN YH,et al.Brain transplantation ofneural stem cells cotransduced with tyrosine hydroxylase and GTP cyclohydrolase in Parkinsonian rats［J］.Cell Transplant, 2005,14(4)：193- 202。

［7］ O'KEEFFE FE，SCOTT SA，TVERS P.Induction of A9 dopaminergic neurons fromneural stemcells improves motorfunction in an animal model of Parkinson's disease［J］.Brain,2008，131 （3） :630- 641.

［8］ SHARMA R,MCMILLAN CR,NILES LP.Neural stem cell transplantation and melatonin treatment in a 6 hydroxydopamine model of Parkinson disease［J］.J Pineal Res,2007,43(3):245- 254.

［9］ Allan LE, Petit GH, Brundin P. Cell transplantation in Parkinson's disease: problems and perspectives. ［J］.Curr Opin Neurol. 2010 May 19. ［Epub ahead of print］

篇6

所謂早期干預(yù)，一種是初級預(yù)防，對所有人群進(jìn)行檢測或普遍性地干預(yù)，或是針對可能的病因例如分娩甚至妊娠并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)防，這種方法特異性小。另一種是針對高危人群。本文主要介紹第二種早期干預(yù)。早期干預(yù)主要涉及到以下二個問題：如何識別高危人群及如何進(jìn)行有效合理的干預(yù)。目前相關(guān)研究所用的干預(yù)方法主要是社會心理和藥物干預(yù)，本文對精神分裂癥的早期藥物干預(yù)綜述如下。

1 引言

精神分裂癥是一個病因未明的慢性精神疾病，多起病于青壯年，有三大主要癥狀：陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知功能的損害?；颊呔胁煌潭鹊纳鐣δ軗p害，而且治療效果及預(yù)后均不盡人意，給家庭和社會帶來了極大的負(fù)擔(dān)。因此很多研究者都設(shè)想對精神分裂癥進(jìn)行早期干預(yù)是不是會取得更好的療效和預(yù)后。目前已經(jīng)有越來越多的相關(guān)的證據(jù)支持這一假設(shè)。在臨床上大部分患者都是在出現(xiàn)了明顯的癥狀才到醫(yī)院診治。越來越多的證據(jù)發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥發(fā)作之前，絕大多數(shù)患者已經(jīng)有一段時期的前驅(qū)癥狀，并且伴隨著大腦神經(jīng)生物學(xué)的變化及認(rèn)知功能的下降。這段時間被稱為“未經(jīng)治療的精神病階段（The duration of untreated psychosis ，DUP）”。DUP是Crow于1986年對120例首發(fā)精神分裂癥患者隨訪2 a，發(fā)現(xiàn)治療前期間超過1 a的患者初次出院后的復(fù)發(fā)率明顯增高，首次提出精神分裂癥的預(yù)后與精神病治療前期間有關(guān)［1］。Bottlender等對58例精神分裂癥患者隨訪15 a后發(fā)現(xiàn)：排除其他與長期預(yù)后有關(guān)的因素外，第1次住院前的DUP時間仍然與陰性癥狀、陽性癥狀和大部分精神病性癥狀呈負(fù)相關(guān)［2］。另外，DUP與認(rèn)知功能的關(guān)系也有相關(guān)的報道［3～5］。Wyatt’s復(fù)習(xí)了21個對照研究后發(fā)現(xiàn)在第一或第二次住院治療時，接受了抗精神病藥物治療的患者的愈后要比在發(fā)病早期未接受治療的患者要好。有人認(rèn)為精神分裂癥的疾病過程特點(diǎn)是前幾年認(rèn)知功能進(jìn)行性下降，2 a～5 a后便進(jìn)入一個穩(wěn)定的、不可逆的階段。因此有很多研究者已將焦點(diǎn)集中在早期治療上。并且，現(xiàn)在有一種觀點(diǎn)認(rèn)為精神分裂癥的認(rèn)知功能的損害和陰性癥狀是在陽性癥狀之前出現(xiàn)的，而這兩個方面是影響預(yù)后的關(guān)鍵。因此，從理論上來講早期干預(yù)將會對預(yù)后產(chǎn)生非常積

2 如何識別精神分裂癥的高危人群

目前還沒有一個很確定的識別方法，遺傳學(xué)方法是眾所周知的一種發(fā)現(xiàn)高危人群的辦法，但是遺傳度僅有11%～37%［6］，這樣就會存在很大的假陽性率，而且會引起很多倫理學(xué)的問題，尤其是那些未成年的有前驅(qū)癥狀的人群。而選擇臨床學(xué)的方法靈敏度和特異度就相對高一些，但也只是要疾病的過程已經(jīng)開始，識別才有可能。目前大部分早期干預(yù)研究用的識別方法主要有兩種概念：高危因素方法和基本癥狀方法。下面介紹一下這兩個標(biāo)準(zhǔn)。

2.1 高危因素標(biāo)準(zhǔn)［7］

目前常用于發(fā)現(xiàn)高危人群的方法，尤其是用于藥物干預(yù)研究中，它包括三個標(biāo)準(zhǔn)：輕微精神病性癥狀（Attenuated positive symptoms APS）：包括奇特的思維內(nèi)容或者牽連觀念，懷疑心，夸大，知覺障礙或者幻覺和怪異的行為或者打扮。最少要有上述一個癥狀并且每周出現(xiàn)多次或者在一個特定的時間內(nèi)持續(xù)1 w，這個特定的時間各研究中規(guī)定的時間不一樣，在3 mo～1 a之間。短暫的精神病性癥狀（The brief limited intermittent psychotic symptoms BLIP）:類似于DSMIV中短暫性精神病中的定義（幻覺，妄想和思維形式障礙），癥狀在1 w內(nèi)自行緩解。狀態(tài)和性狀危險因子標(biāo)準(zhǔn)包括：精神狀態(tài)的改變或者是大體功能量表（GAF）最近減少至少30分，再加上一個以上的以下危險因子：一個以上的一級親屬被診斷為DSMIV中任意一種精神障礙，或者是分裂型人格障礙。高危因素標(biāo)注已在很多早期干預(yù)研究中得到應(yīng)用，41%的符合該標(biāo)準(zhǔn)的12 mo后發(fā)展為急性精神病［8］。這個術(shù)語的特點(diǎn)是，它并不意味著一定會患精神分裂癥這樣的疾病，而是提示他們現(xiàn)有的心理狀態(tài)，使得他們有患精神分裂癥的風(fēng)險，這個術(shù)語比前驅(qū)癥狀更保守，這個概念肯定了我們對精神分裂癥的理解存在局限性，而且避免了“假陽性”的病例導(dǎo)致的倫理學(xué)問題。另一方面，他們是參與高危人群模式的受試者是自愿的。他們意識到了精神方面的變化和功能方面的改變。因此雖然存在假陽性，但是他們都是所有需要得到幫助的“病例”。

2.2 基本癥狀

是指輕微的，常常是能夠自我感覺到的一些知覺或者是認(rèn)知方面的一些缺陷，在波恩早期認(rèn)知研究中，在基線的時候，如果66項波恩基本癥狀評估量表中最少有1項癥狀存在的話，那最后患精神分裂癥的幾率是78%。平均時間為4 a。最后診斷為精神分裂癥的患者中最少25%有這些癥狀，陽性率大于70%。其中反映信息處理障礙的癥狀的10個基本癥狀的陽性率和特異性高，且假陽性率低（大概是在1.9%～7.5%）。這一套癥狀構(gòu)成了“早期前驅(qū)癥狀”主要部分。［9］

2.3 分裂質(zhì)

精神分裂質(zhì)是Meehl在1962年提出的，將它用來描述精神分裂癥的遺傳易感性，他們是精神分裂癥的未患病的生物學(xué)親屬，分裂質(zhì)人群最終可能會發(fā)展成為分裂型人格障礙或精神分裂癥，這主要取決于環(huán)境因素。40年過去了，研究發(fā)現(xiàn)分裂質(zhì)可能是一種臨床結(jié)果?，F(xiàn)在認(rèn)為分裂質(zhì)具有以下特點(diǎn)［10］：第一，具有精神病性癥狀或體征；第二，具有陰性癥狀，例如孤僻，退縮和異常的情感體驗(yàn)。神經(jīng)心理學(xué)缺陷：注意力、記憶力和執(zhí)行功能有不同程度的受損，分裂質(zhì)是大腦功能輕度異常綜合癥。

3 目前早期干預(yù)的相關(guān)研究

目前關(guān)于精神分裂癥的早期干預(yù)的方法主要包括心理治療和藥物治療，本文主要介紹藥物治療方面的研究進(jìn)展。

3.1 PACE研究［11］

個人評估和危機(jī)評估服務(wù)（PACE）是第一個精神分裂癥早期干預(yù)的研究。是澳大利亞墨爾本的一個臨床服務(wù)機(jī)構(gòu)。這是一個隨機(jī)試驗(yàn)，利用高危因素標(biāo)準(zhǔn)篩選59例受試者，將其分為兩組，其中一組服用低劑量利培酮合并認(rèn)知行為治療(特殊干預(yù)組)，另一組作為對照組，僅做一些必要的基本干預(yù)。均干預(yù)并觀察6 mo，停止干預(yù)后繼續(xù)隨訪6 mo。結(jié)果發(fā)現(xiàn)特殊干預(yù)組發(fā)展為精神病的比率較對照組小（分別為9.7%和5.7%，P＜0.05）。但是在觀察的后期這個差異便不再是以前那么明顯，因?yàn)樵诤笃谔厥飧深A(yù)組發(fā)展為精神病的病例數(shù)增多。但是對這些資料的前瞻性分析發(fā)現(xiàn)完成了特殊干預(yù)組的治療的受試者比對照組轉(zhuǎn)化為精神病的比率低。但是這種干預(yù)的效果有多大，是利培酮引起的，還是認(rèn)知行為治療引起的，或者是兩者的相互作用還不清楚。PACE研究在其他很多國家都做過，并且也發(fā)現(xiàn)對這些高危人群進(jìn)行干預(yù)是有效的［12］。

3.2 PRIME研究［13］

PRIME（Prevention through risk identification ，management and education ）即通過對危險因素的確定、管理和教育來對精神分裂癥進(jìn)行早期干預(yù)。這個試驗(yàn)是將高危受試者分為奧氮平和安慰劑組，對他們進(jìn)行為期1 a的治療，并在隨后的1 a隨訪。29例安慰劑受試者中10例轉(zhuǎn)變?yōu)榫癫。?4.5%），而31例接受奧氮平治療的受試者中有5例（16.7%）發(fā)展成精神病。盡管奧氮平組減少了50%的轉(zhuǎn)化率，但是這個差異沒有統(tǒng)計學(xué)上的差異，或許是這個研究的樣本量太小，降低了它的效度。這個試驗(yàn)的橫向資料發(fā)現(xiàn)奧氮平組與安慰劑組比較在精神癥狀方面有改善，在8 w后有明顯的效果（P＜0.05）。但是在這個時期，奧氮平組有明顯的體重增加，兩組體重增加平均為4 Kg和0.3 Kg（P＜0.05）。

3.3 GRNSLIPS干預(yù)試驗(yàn)［14～16］

德國的精神分裂癥研究網(wǎng)絡(luò)短暫性精神癥狀的干預(yù)目的是減輕前驅(qū)癥狀，避免社會功能受損，阻止或延緩其發(fā)展成為精神病。它是一個多中心的、隨機(jī)、開放、三階段的研究。它用于篩選干預(yù)對象的標(biāo)準(zhǔn)是高危人群標(biāo)準(zhǔn)。但是與前面兩個研究不同的是，僅包括輕度的陽性癥狀和短暫的精神病性癥狀，而沒有包含狀態(tài)/素質(zhì)標(biāo)注。受試者將隨機(jī)分為阿米舒必利和非藥物組，進(jìn)行為期2 a的治療。2004年7月，四個大學(xué)組成的多中心篩查了1756例受試者，其中有270例符合入組標(biāo)準(zhǔn)。統(tǒng)計分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿米舒必利不僅能改善輕度的陽性癥狀，還能改善陰性癥狀和抑郁癥狀及大體功能。

3.4 精神分裂癥未患病親屬的早期干預(yù)［17～19］

精神分裂癥未患病的生物學(xué)一級親屬的早期干預(yù)是Ming T. Tsuang， William S. Stone等在美國哈佛大學(xué)做的一個開創(chuàng)性的研究。他們首次將“分裂質(zhì)”定義用于早期干預(yù)。將達(dá)到分裂質(zhì)入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者接受為期6 w的低劑量利培酮治療試驗(yàn)（從0.25 mg·d-1開始，逐漸加量至2.0 mg·d-1），此期間，他們每周要進(jìn)行副作用評估，治療的臨床效果和神經(jīng)心理學(xué)的評估，6 w后大部分臨床和神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)被重復(fù)。他們首先報道了4例患者的治療效果，其后又完成了另外2例，其中5例受試者在6 w治療后都在一項嚴(yán)格的聽覺注意測驗(yàn)中的成績有明顯提高，陰性癥狀減少，有3例的陰性癥狀減少明顯，有2例一般，副作用為輕度到中度，無1例因此中斷治療，但有為減輕不適而減量者。與其他受試者不同的那例沒有療效的受試者的IQ分在認(rèn)知能力的邊緣狀態(tài)。這是一個初次探索的研究，還需要進(jìn)行雙盲、大樣本的對照研究。

4 討論

自精神分裂癥早期干預(yù)被首次提出已有幾十年，但是目前還沒有突破性的結(jié)論，仍然存在很多問題。首先，對于高危人群的定義還沒有一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，是依據(jù)臨床癥狀還是要同時借助一些生物學(xué)的標(biāo)記還有待討論。既往的大部分相關(guān)研究基本上用于識別早期精神分裂癥的標(biāo)準(zhǔn)都是圍繞臨床表現(xiàn)，例如前驅(qū)癥狀或類似的癥狀。這種方法的靈敏性和特異性不是很高，因此存在假陽性的風(fēng)險，這樣就會引起一些相關(guān)的倫理學(xué)問題。最近利用將分裂質(zhì)引入精神分裂癥的早期干預(yù)是一個創(chuàng)新。精神分裂癥的預(yù)防關(guān)鍵之一是辨別反映致病的病原學(xué)進(jìn)程中的異常表現(xiàn)，意思是除了評估臨床癥狀，也需要評估那些與最終引發(fā)精神分裂癥的病原學(xué)進(jìn)程中的臨床癥狀相近的功能障礙。實(shí)際上，前驅(qū)癥狀在信度上一個顯著的缺陷是它們通常只反映了病原學(xué)進(jìn)程中相對微弱的影響，這與它們?nèi)狈εc預(yù)后有特殊性的相關(guān)有關(guān)將這個概念用于精神分裂癥的早期干預(yù)可能會有較大的突破。而分裂質(zhì)這個定義與臨床表現(xiàn)定義的高危人群的不同之處正在于這里，它能夠預(yù)測到與我們所知的精神分裂癥的神經(jīng)生物學(xué)特征一致的神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)或心理生理學(xué)發(fā)現(xiàn)。但是對于分裂質(zhì)的效度還需要得到證實(shí)。第二，針對高危人群如何進(jìn)行安全有效的早期干預(yù)還值得探索，由于第二代抗精神病藥副作用小，而且認(rèn)為對認(rèn)知功能和陰性癥狀有很大的作用，所以目前被認(rèn)為是最有可能作為早期藥物干預(yù)的，奧氮平、和利培酮均被用過，但對于最佳劑量和這些藥物效果的評價標(biāo)準(zhǔn)各有不同，還缺乏多中心的、大樣本的對照研究，另一方面是否有潛在的副作用，例如引起代謝方面問題也沒有得到評價。

參考文獻(xiàn)

［1］Crow TJ， Jones BD， Anable AL， et al. The northwick park study of first episodes of schizophrenia: II. a randomised controlled trial of prophylactic neuroleptic treatment［J］. Br J Psychiatry，1986，148：120

［2］Bottlender R， Sato T， J ger M， et al. The impact of the duration of untreated psychosis prior to first psychiatric admission on the 15year outcome in schizophrenia［J］.Schizophr Res，2003，62(1～2)：37

［3］Lappin JM， Morgan KD， Morgan C， et al. Duration of untreated psychosis and neuropsychological function in first episode psychosis［J］.Schizophr Res，2007，95（1～3）：103

［4］Addington J， Van Mastrigt S， Addington D. Duration of untreated psychosis: impact on 2year outcome［J］. Psychol Med，2004，34（2）：277

［5］Joyce E， Hutton S， Mutsatsa S， et al. Executive dysfunction in firstepisode schizophrenia and relationship to duration of untreated psychosis: the West London Study［J］. Br J Psychiatry Suppl，2002，43：38

［6］Gottesman II. Schizophrenia epigenesis: past， present， and future［J］. Acta Psychiatr Scand，1994，384：26

［7］Phillips LJ，YungAR， McGorry PD. Identi cation of young people at risk of psychosis: validation of personal assessment and crisis evaluation clinic intake criteria［J］. Aust New Zealand J Psychiatry，2000，34：164

［8］Yung AR， Phillips LJ， Yuen HP， et al. Psychosis prediction: 12month follow up of a highrisk ("prodromal") group［J］. Schizophr Res，2003，60（1）：21

［9］Klosterk?tter J， SchultzeLutter F. Is there a primary prevention of schizophrenic psychosis［J］. Fortschr Neurol Psychiatr，2001，69 Suppl（2）：104

［10］Faraone SV， Green AI， Seidman LJ， et al. "Schizotaxia": clinical implications and new directions for research［J］. Schizophr Bull，2001，27（1）：1

［11］McGorry PD， Yung AR， Phillips LJ， et al. Randomized controlled trial of interventions designed to reduce the risk of progression to firstepisode psychosis in a clinical sample with subthreshold symptoms［J］.Arch Gen Psychiatry，2002，59：921

［12］Yung AR， McGorry PD， Francey SM， et al. PACE: a specialised service for young people at risk of psychotic disorders［J］. Med J Aust，2007，187 Suppl：43

［13］Woods SW， Breier A， Zipursky RB， et al. Randomized trial of olanzapine versus placebo in the symptomatic acute treatment of the schizophrenic prodrome［J］. Biol Psychiatry，2003，54：453

［14］H fner H， Maurer K， Ruhrmann S， et al. Early detection and secondary prevention of psychosis: facts and visions［J］. EurArch Psychiatry Clin Neurosci，2004，254：117

篇7

關(guān)鍵詞　早期應(yīng)激，抑郁，行為，神經(jīng)內(nèi)分泌。

分類號B845

臨床研究發(fā)現(xiàn)，早期創(chuàng)傷性應(yīng)激事件與成年期抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)。例如，有早期創(chuàng)傷性經(jīng)歷（如喪親、長期與父母分離以及兒童期受虐或忽視）的人群在成年期抑郁、躁狂、精神分裂癥等精神疾病的發(fā)病率顯著高于正常人群[1,2]。 早期應(yīng)激與抑郁癥發(fā)生的相關(guān)性顯著高于近期的應(yīng)激事件與抑郁癥的相關(guān)性[3,4]。此外，兒童期經(jīng)歷創(chuàng)傷性事件的抑郁癥患者表現(xiàn)出抑郁癥狀更為嚴(yán)重、首發(fā)年齡相對較小、病程多遷延、反復(fù)發(fā)作和常用的抗抑郁藥物顯效性明顯降低等臨床特點(diǎn)[5]。這些臨床資料提示：抑郁癥發(fā)生的易感性存在個體差異，其中早期創(chuàng)傷性經(jīng)歷是導(dǎo)致成年期抑郁癥易感性增加的高風(fēng)險因素之一。此外，實(shí)驗(yàn)室研究也表明了早期環(huán)境應(yīng)激能誘導(dǎo)嚙齒和靈長類動物成年期的抑郁表現(xiàn)[6]。但是，發(fā)生于生命早期的應(yīng)激事件通過何種途徑或機(jī)制對抑郁癥的發(fā)病產(chǎn)生長期的影響，目前尚不清楚。為探討抑郁癥的發(fā)病機(jī)制,為其預(yù)防和干預(yù)提供一定的依據(jù),現(xiàn)將有關(guān)早期應(yīng)激與抑郁癥的動物模型建立、研究方法及其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 用于建立抑郁動物模型的早期應(yīng)激模式

利用早期應(yīng)激建立抑郁動物模型的基本思路是在動物出生后的發(fā)育早期階段給予應(yīng)激刺激，然后在成年期測量動物與抑郁相關(guān)的行為及生理反應(yīng)的改變。

以大鼠為例，仔鼠與母鼠和同伴的關(guān)系構(gòu)成了影響其早期發(fā)展的主要環(huán)境因素。目前最常用和研究最多的早期應(yīng)激模式―早期分離應(yīng)激就是在此基礎(chǔ)上建立。早期分離應(yīng)激的一般方法是在哺乳期（一般為出生后的0~21d）將母鼠和幼鼠分離一段時間。分離的類型有兩種，一種是母嬰分離（Maternal Separation, MS），分離的方式既可以將母鼠移出放入隔離籠而幼鼠不受干擾，也可以將幼鼠移出放入隔離籠而母鼠不受干擾。這種應(yīng)激的特點(diǎn)是幼鼠保持群養(yǎng)，只是與母鼠分離。另一種強(qiáng)度更大的應(yīng)激稱為早期剝奪（Early Deprivation, ED），即幼鼠不但與母鼠而且與其他的幼鼠隔離。在早期分離應(yīng)激模型建立過程中，必然包括與人類的軀體接觸以及轉(zhuǎn)移操作本身的影響，因此控制組的設(shè)置變得十分重要。根據(jù)研究的目的，控制組一般分為兩類，一類稱為早期處置控制組（Early Handling, EH），即動物經(jīng)歷類似應(yīng)激組但時間很短暫（一般少于15min）的轉(zhuǎn)移操作；另一類稱為單純控制組(No Handling, NH)，即除了日常清潔工作，不受其它因素干擾[7]。

2 早期應(yīng)激對成年大鼠抑郁行為的長期影響

抑郁行為的核心癥狀是缺乏、習(xí)得性無助或行為絕望。此外，還有一些其它的行為癥狀，比如食欲不振/過度，活動量減少等。

2.1缺乏

缺乏是指對獎賞自身和獎賞水平變化的敏感性降低。甜味溶液（最常用蔗糖水）對大鼠是一種有效的獎賞。通常采用應(yīng)激前后糖水飲用量和糖水偏好指數(shù)來評價缺乏的程度。但單一濃度的糖水飲用量或偏好指數(shù)不能完全反映出應(yīng)激前后大鼠對獎賞水平變化敏感性的差別，因而不同糖水濃度的對比實(shí)驗(yàn)往往被采納。一般來說，糖水濃度與大鼠飲用量間呈現(xiàn)一個倒U型的反應(yīng)曲線。當(dāng)糖水濃度處于曲線升支段，隨著糖水濃度增加，飲用量相應(yīng)增多，稱為正性對照，反之為負(fù)性對照；大鼠的峰值飲用量的糖水濃度處于7%~15%w/v。通過比較正性對照和負(fù)性對照測試中糖水的飲用量，可以檢測大鼠對獎賞物獎賞水平高低改變的敏感性。在缺乏情況下，對正性對照的反應(yīng)及對負(fù)性對照的反應(yīng)敏感性都降低。這與人類研究報道的抑郁患者對食欲刺激物的反應(yīng)性降低類似。在上述測試方法中，大鼠都可以隨意接近和舔吸糖水，因此沒有區(qū)分大鼠對獎賞物的獲得動機(jī)（wanting）和偏好程度（liking）的差別。進(jìn)一步評價大鼠獲得獎賞的動機(jī)的模式是經(jīng)典的操作性條件化模式。在這一模式中，動物通過壓桿獲得糖水獎賞物，壓桿次數(shù)反映了動物獲得獎賞的動機(jī)強(qiáng)度。

在早期應(yīng)激對缺乏的影響的研究中，往往采用多種母嬰分離應(yīng)激（出生后1~21d，12h/d或3h/d的母嬰分離；出生后5~20d隨機(jī)給與10次，6h/d的母嬰分離），研究一致發(fā)現(xiàn)MS成年大鼠的糖水飲用量和糖水偏好指數(shù)與NH和EH大鼠相比并沒有差別[9]。然而，不同糖水濃度的陽性對照和負(fù)性對照實(shí)驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)，MS成年大鼠正性對照實(shí)驗(yàn)的糖水飲用增加量以及負(fù)性對照實(shí)驗(yàn)糖水飲用減少量均低于EH大鼠，表明MS大鼠對獎賞水平變化的敏感性或不同獎賞水平的比較能力受損[7]。

在以糖水為獎賞物的操作性條件化訓(xùn)練中，研究發(fā)現(xiàn)抑郁的大鼠獲得糖水的意愿更低，壓桿次數(shù)僅僅是控制組的1/4。如果要求大鼠壓桿達(dá)到一定次數(shù)才能獲得獎賞，則抑郁大鼠壓桿超過7次就會完全放棄，而控制組大鼠的平均壓桿數(shù)目達(dá)到18次，表明抑郁大鼠獲得獎賞的動機(jī)缺乏或降低[10]。在早期剝奪對成年雄性Wistar大鼠條件化壓桿行為影響的研究中，Pryce等也發(fā)現(xiàn)在每天一次2h水剝奪，連續(xù)4d的條件性操作訓(xùn)練中，ED大鼠壓桿次數(shù)比NH大鼠減少了50%，但在動物可以自由接近和飲用糖水時，二者的糖水飲用量沒有差別。即便在很短的2h水剝奪條件下，ED對成年大鼠條件化操作行為的影響也十分明顯，因此此行為的差異是由于獲得糖水的動機(jī)減弱所致，并非饑渴因素引發(fā)。此外，當(dāng)糖水可以直接獲得時，ED并不減少糖水飲用量，也提示這是一種動機(jī)不足造成的缺乏行為。進(jìn)一步的藥物干預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氟西丁可以逆轉(zhuǎn)ED大鼠降低的操作性條件化反應(yīng)[11]。

上述研究表明，早期應(yīng)激并不影響成年大鼠糖水偏好的自然行為（糖水的消耗量沒有改變），但是早期應(yīng)激導(dǎo)致其獲得糖水獎賞的動機(jī)明顯減弱。

2.2 習(xí)得性無助與行為絕望

“習(xí)得性無助”是當(dāng)個體受到無法逃避的應(yīng)激刺激（如電擊），隨后產(chǎn)生的逃避或回避有害刺激的行為欠缺，但在同等的可以逃避的應(yīng)激刺激下則不產(chǎn)生行為欠缺。習(xí)得性無助行為的測定包括兩個階段，第一階段是“無助”的誘發(fā)訓(xùn)練，即給與習(xí)得性無助（Learned Helplessness, LH）組動物不可逃避的足底電擊，對照組動物放在相同的電擊籠中，但不給與電擊；第二個階段是在條件化電擊箱中測定LH組大鼠與對照組的行為差異。條件化電擊箱由帶門的隔板分成相同的兩部分。其中在一側(cè)箱進(jìn)行條件刺激（聲音或燈光）和非條件刺激電擊的條件化訓(xùn)練。每次訓(xùn)練先給與光/聲音信號，隨后給與電擊刺激。檢測的行為包括三種，即逃避失敗（動物在信號呈現(xiàn)期未能穿越障礙進(jìn)入無電擊側(cè)）、逃避行為（動物對信號刺激無反應(yīng)但電擊后進(jìn)入無電擊側(cè)）、回避行為（動物在條件信號呈現(xiàn)期進(jìn)入無電擊側(cè)回避電擊）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)受不可逃避電擊的動物逃避/回避失敗次數(shù)顯著高于控制組動物。在無助誘導(dǎo)前一周的抗抑郁治療可以明顯減弱這種行為欠缺[12]。

在有/無不可逃避電擊刺激兩種情況下，ED、NH和EH成年大鼠的習(xí)得性無助行為存在明顯差異。雄性Fischer大鼠在經(jīng)歷不可逃避的電擊刺激后，ED大鼠逃避失敗次數(shù)明顯高于NH和EH大鼠；但在無電擊刺激情況下，三組大鼠逃避失敗的次數(shù)和比例是類似的。這表明ED的成年大鼠表現(xiàn)出更明顯的習(xí)得性無助行為傾向。不可逃避電擊后14d的藥物干預(yù)表明，氟西丁可以降低ED的作用。但其他采用Wistar大鼠的研究并沒有得到上述結(jié)果，提示早期應(yīng)激對習(xí)得性無助行為的影響可能存在動物種系的差別[13]。

“強(qiáng)迫游泳測試”通常用于測定行為絕望。該模型包括第一次強(qiáng)迫游泳訓(xùn)練和第二次行為測試（游動距離和漂浮不動時間）。實(shí)驗(yàn)中大鼠首先掙扎試圖逃跑，隨后處于一種不動的狀態(tài)，這種狀態(tài)稱為“行為絕望”。行為絕望反映了個體在應(yīng)對嘗試無效后形成的放棄應(yīng)對的行為表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，第一次強(qiáng)迫游泳訓(xùn)練時ED和NH成年Wistar大鼠的游動距離和游動時間沒有差異。但是在第二次行為測試期，ED大鼠的游動距離明顯低于NH大鼠，而漂浮時間明顯多于NH大鼠，表明ED成年大鼠具有行為絕望的高易感性[14]。

上述研究表明，早期應(yīng)激不影響首次應(yīng)激情境下成年動物的行為反應(yīng)，但早期應(yīng)激導(dǎo)致成年動物的應(yīng)激應(yīng)對能力受損，對應(yīng)激事件更容易發(fā)展出次級的應(yīng)對無能或無助的抑郁特征行為。

2.3 其他抑郁行為

MS對大鼠的一般發(fā)育過程，如睜眼（評價發(fā)展遲緩的一般測定）沒有影響。對體重增長也沒有決定性的影響，雖然抑郁患者常常出現(xiàn)體重降低，但一部分人則出現(xiàn)體重增加?；顒恿繙p少和疲乏感是抑郁患者經(jīng)常描述的感覺。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MS成年大鼠的基礎(chǔ)活動水平?jīng)]有變化，但對新異物體的曠場運(yùn)動反應(yīng)減弱[6]。

3 早期應(yīng)激對成年大鼠抑郁相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)的影響

抑郁癥患者體內(nèi)的多種生理反應(yīng)異常。值得注意的是，在經(jīng)歷早期應(yīng)激的成年大鼠身上也能觀察到某些類似的生理改變，提示早期應(yīng)激可能影響成年抑郁發(fā)生的病生理過程。

3.1 早期應(yīng)激對神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的長期影響

臨床研究表明，抑郁癥患者中樞多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能出現(xiàn)部位特異性的改變。例如，紋狀體多巴胺（DA）釋放減少，同時突觸后DAD2受體的密度代償性的升高；前額葉皮質(zhì)的5-羥色胺（5-HT）系統(tǒng)功能低下，腦內(nèi)5-HT含量不足；海馬和腦脊液中去甲腎上腺素（NE）水平升高等。

早期應(yīng)激成年大鼠的上述神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能也表現(xiàn)出類似的改變。例如，早期應(yīng)激導(dǎo)致腹側(cè)紋狀體DA功能的持久改變[15]。由于DA是大腦“獎賞系統(tǒng)”的重要成分，因此這一結(jié)果提示，DA可能是影響早期應(yīng)激所致成年大鼠行為動機(jī)減弱的因素之一。MS成年大鼠與控制組相比，正中隆起、前扣帶回和前額葉皮質(zhì)的酪氨酸陽性神經(jīng)纖維明顯減少，腹核細(xì)胞5-HT釋放量減少，并對5-HT再攝取抑制劑反應(yīng)遲鈍，提示MS可導(dǎo)致持久的5-HT功能障礙。相關(guān)研究采用高效液相方法檢測習(xí)得性無助大鼠不同腦區(qū)的單胺類（包括多巴胺，去甲腎上腺素和5-HT）含量。結(jié)果表明，預(yù)先經(jīng)過不可逃避電擊刺激大鼠內(nèi)側(cè)額皮質(zhì)，腹側(cè)海馬的5-HT水平明顯低于預(yù)先未經(jīng)過不可逃避電擊刺激大鼠，而二者在所檢測腦區(qū)的多巴胺和去甲腎上腺素及其代謝物的水平是類似的，提示早期應(yīng)激所致大鼠對厭惡性刺激的應(yīng)對能力受損可能通過5-HT介導(dǎo)[13]。5-HT功能障礙可能與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）過度分泌有關(guān)。因?yàn)橛凶C據(jù)表明，CRF可抑制腹核的5-HT遞質(zhì)的釋放,導(dǎo)致5-HT功能降低[16,17]。此外，早期應(yīng)激還能導(dǎo)致大鼠成年期NE活動增強(qiáng)，且這種改變與抑制性的GABA/BZ 系統(tǒng)活動降低有關(guān)[18,19]。MS成年大鼠腦的前皮質(zhì)和杏仁核區(qū)及藍(lán)斑的GABAA受體和構(gòu)成GABAA受體的組成部分CBZ受體的濃度降低以及杏仁基底核和杏仁中央核及前額葉的BABAA受體結(jié)合力降低，GABAA通路受損造成生理及應(yīng)激條件下大鼠去甲腎上腺素能系統(tǒng)激活增強(qiáng)[20]。

除神經(jīng)遞質(zhì)外，早期應(yīng)激大鼠的某些神經(jīng)肽類和神經(jīng)激素，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、CRF和神經(jīng)類固醇類活動改變可能也參與了抑郁的病理機(jī)制。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)激大鼠下丘腦和梨狀皮質(zhì)的神經(jīng)類固醇脫氫表雄酮及其硫酸酯含量升高與其曠場活動量減少副相關(guān)[21]。

3.2 早期應(yīng)激對HPA軸的長期影響

下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）功能亢進(jìn)是公認(rèn)的抑郁癥神經(jīng)內(nèi)分泌改變。首先，抑郁患者HPA軸及其分泌的激素，包括CRF、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)水平升高；其次，在應(yīng)激條件下HPA軸的反應(yīng)性增強(qiáng)，表現(xiàn)在激素反應(yīng)更強(qiáng)烈和更持久。一般認(rèn)為，這與HPA軸對糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋抑制作用減弱有關(guān)。

而早期應(yīng)激能夠?qū)е鲁赡甏笫蟮腍PA軸功能持久亢進(jìn)。在出生后2~14天被迫每天與母鼠分離3小時的幼鼠成年后,其血液、腦脊液和中縫核區(qū)的CRF濃度較NH成年鼠偏高，而且在下丘腦的室旁核區(qū)CRFmRNA的表達(dá)增加[22]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，MS成年大鼠血液內(nèi)的ACTH和皮質(zhì)酮（CORT）水平高于NH成年大鼠；且在束縛應(yīng)激條件下，MS成年大鼠的下丘腦CRF反應(yīng)和垂體ACTH反應(yīng)更強(qiáng)烈和更持久，這與應(yīng)激誘導(dǎo)的垂體前葉CRF結(jié)合率降低有關(guān)。而Paroxetine，一種選擇性較弱的5-HT重攝取抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)由MS誘導(dǎo)的成年大鼠HPA軸活動的改變[23]。但是其它研究采用早期剝奪應(yīng)激則得到不同甚至矛盾的結(jié)果。例如，早期剝奪對Wistar大鼠基礎(chǔ)和束縛應(yīng)激條件下的ACTH和CORT水平都沒有影響，但ED成年Fischer大鼠對束縛應(yīng)激的CORT反應(yīng)弱于NH大鼠[24]。這些結(jié)果提示，早期應(yīng)激對HPA軸反應(yīng)的作用受應(yīng)激類型和大鼠種系等多種因素的復(fù)雜影響。那么早期應(yīng)激引起的HPA軸變化是如何誘導(dǎo)成年動物的抑郁行為，目前的研究認(rèn)為繼發(fā)于HPA軸功能亢進(jìn)的海馬損傷在其中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。

3.3 早期應(yīng)激對成年大鼠海馬結(jié)構(gòu)和功能的影響

海馬是參與HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)的高位中樞。應(yīng)激性海馬損傷與血中糖皮質(zhì)激素持續(xù)升高之間是密切的互為因果的關(guān)系。一方面，海馬是糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)最高的腦結(jié)構(gòu)。長期高水平的糖皮質(zhì)激素能誘導(dǎo)海馬細(xì)胞萎縮、凋亡和齒狀回顆粒細(xì)胞的生成受損。另一方面，海馬通過釋放抑制性的GABA遞質(zhì)來抑制下丘腦室旁核（PVN）釋放CRF，進(jìn)而抑制HPA軸應(yīng)激反應(yīng)。海馬受損使其抑制作用減弱，從而導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生脫抑制而造成海馬細(xì)胞的進(jìn)一步損害[25]。

在正常生理發(fā)育過程中，在大鼠出生后的2~15d內(nèi)，HPA軸處于低反應(yīng)期。一般認(rèn)為，發(fā)育早期的腦處于快速發(fā)展階段，對應(yīng)激的敏感性高，應(yīng)激容易導(dǎo)致腦發(fā)育的組織性改變，因此HPA軸的低反應(yīng)具有適應(yīng)性保護(hù)作用。相反，在此期間應(yīng)激誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素水平升高可能破壞腦的結(jié)構(gòu)和功能的形成并產(chǎn)生明顯而持久的行為效應(yīng)[26]。已有的研究結(jié)果一致表明，早期應(yīng)激對海馬發(fā)育的急性和長期影響至少通過三種結(jié)構(gòu)可塑性方式介導(dǎo)：神經(jīng)元萎縮、神經(jīng)毒性和神經(jīng)發(fā)育。在出生后頭3周的母嬰分離應(yīng)激誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素升高首先造成海馬神經(jīng)元齒狀分支數(shù)目和長度可逆性減少，更持久的應(yīng)激導(dǎo)致神經(jīng)毒性―海馬神經(jīng)元，尤其是CA3區(qū)的神經(jīng)元萎縮，海馬體積減小。此外，海馬齒狀顆粒細(xì)胞神經(jīng)發(fā)育降低也造成海馬體積減小。海馬齒狀顆粒細(xì)胞是少有的在成年期仍然保持增殖的神經(jīng)細(xì)胞。早期應(yīng)激明顯抑制成年大鼠這一區(qū)域的顆粒細(xì)胞的增殖反應(yīng)，且這種作用是糖皮質(zhì)激素依賴的[27]。此外，BDNF在早期應(yīng)激誘導(dǎo)的海馬結(jié)構(gòu)損傷中的作用也引起人們的關(guān)注。研究表明，海馬結(jié)構(gòu)和功能的改變與海馬BDNF表達(dá)下調(diào)密切相關(guān)，神經(jīng)營養(yǎng)因子（NGF）表達(dá)低下與糖皮質(zhì)激素過度分泌及由此繼發(fā)性釋放的興奮性氨基酸（EAAs）的協(xié)同作用有關(guān)[28]。

4 小結(jié)

綜上所述，早期應(yīng)激對大鼠抑郁相關(guān)行為的影響取決于應(yīng)激條件、動物種系、性別等多種因素的作用。已有的研究表明，早期應(yīng)激對大鼠抑郁相關(guān)行為的影響具有特異性。早期應(yīng)激并不影響動物的本能行為，也不影響首次應(yīng)激情境下的本能行為。但早期應(yīng)激確實(shí)對行為動機(jī)和應(yīng)激應(yīng)對等認(rèn)知相關(guān)的行為產(chǎn)生影響。早期應(yīng)激減弱動物獲得獎賞的行為動機(jī)，另外，早期應(yīng)激導(dǎo)致成年動物的應(yīng)激應(yīng)對能力受損，對經(jīng)歷的應(yīng)激事件更容易發(fā)展出習(xí)得性無助和行為絕望的抑郁行為。這些研究表明早期應(yīng)激對成年動物抑郁行為產(chǎn)生一種潛在的易患病素質(zhì)或易感傾向的影響，且這種影響是長期的，甚至是終生的。相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制研究表明，多種神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽類物質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子，HPA軸，海馬損傷等參與了這一影響過程，具體的作用機(jī)制有待于進(jìn)一步的探討。

早期應(yīng)激與抑郁易感性的研究具有重要的理論和應(yīng)用價值。探討早期應(yīng)激對成年動物抑郁相關(guān)行為的長期影響及其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)理，有助于促進(jìn)對這類流行的精神疾病病因機(jī)制的理解以及新的抗抑郁藥物開發(fā)，進(jìn)而促進(jìn)對抑郁發(fā)生的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。

參考文獻(xiàn)

[1] Agid O, Shapira B, Zislin J, et al. Environment and vulnerability to major psychiatric illness : a case control study of early parental loss in major depression , bipolar disorder and schizophrenia. Molecular Psychiatry, 1999, 4: 163~172

[2] 李鶴展, 張亞林. 兒童期虐待與成人抑郁癥. 國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊, 2004, 31(2): 100~103

[3] Roy A. Early parental separation anddepression. Archives of General Psychiatry, 1985, 42: 987

[4] Gilmer W S, McKinney W T. Early experience and depressive disorders: human and non-human primate studies. Journal of Affective Disorders, 2003, 75: 97~113

[5] Tenant C. Parental loss in childhood relationship topsychiatric impairment and contact with psychiatric services. Archives of General Psychiatry, 1981, 38: 309

[6] Pryce C R, Ru¨edi-Bettschen D, Dettling A C, et al. Long-term effects of early-life environmental manipulations in rodents and primates: Potential animal models in depression research. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 2005, 29: 649~674

[7] Matthews K, Robbins T W. Early experience as a determinant ofbehavioural responses to reward: the effects of repeated maternal separation in the rat. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2003, 27: 45~55

[8] Willner P. Validity, reliability and utility of the chronic mild stress. model of depression: a 10-year review and evaluation. Psychopharmacology, 1997, 134:319~329

[9] Pryce C R, Bettschen D, Feldon J. Comparison of the effects of early handling and early deprivation on maternal care in the rat. Developmental Psychobiology, 2001, 38: 239~251

[10] Shumake J, Barrett D, Gonzalez-Lima F. Behavioral characteristics of rats predisposed to learned helplessness: Reduced reward sensitivity, increased novelty seeking, and persistent fear memories. Behavioural Brain Research, 2005, 164: 222~230

[11] Pryce C R, Feldon J. Long-term neurobehavioural impact of the postnatal environment in rats: manipulations, effects and mediating mechanisms. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2003, 27: 57~71

[12] Vollmayr B, Henn F A. Learned helplessness in the rat: improvements in validity and reliability. Brain Research Protocols, 2001, 8: 1~7

[13] Ru¨edi-Bettschen D, Pedersen E M. Early deprivation under specific conditions leads to reduced interest in reward in adulthood in Wistar rats. Behavioural Brain Research, 2005, 156: 297~310

[14] Ru¨edi-Bettschen D, Feldon J, Pryce C R. The impaired coping induced by early deprivation is reversed by chronic fluoxetine treatment inFischer rats. Behavioural Pharmacology, 2004, 15: 413~421

[15] Hall F S, Wilkinson L S, Humby T, et al. Materal deprivation of neonatal rats produces enduring changes in dopamine function. Synapse, 1999, 32: 37~43

[16] Christine H, Nemeroff C B. The Role of childhood trauma in the neurobiology of mood and anxiety disorders: preclinical and clinical studies. Biological Psychiatry, 2001, 49: 1023~1039

[17] Liu D, Diorio J, Day J C, et al. Maternal care, hippocampal synaptogenesis and cognitive development in rats. J Neuroendocrinol, 2000, 12: 5~12

[18] Francis D D, Caldji C, Champagne F, et al. The role of corticotropin-releasing factornorepinephrine systems in mediating the effects of early experience on the development of behavioral and endocrine responses to stress. Biological Psychiatry, 1999, 46: 1153~1166

[19] Caldji C, Francis D, Sharma S, et al. The effects of early rearing environment on the development of GABAA and central benzodiazepine receptor levels and novelty-induced fearfulness in the rat. Neuropsychopharmacology, 2000, 22: 219~229

[20] Heidbreder C A, Weiss I C, Domeney A M, et al. Behavioral, neurochemical and endocrinological characterization of the early isolation syndrome. Neuroscience, 2001, 100: 749~768

[21] Avital A, Ram E, Maayan R, et al. Effects of early-life stress on behavior and neurosteroid levels in the rat hypothalamus and entorhinal cortex. Brain Research Bulletin, 2006, 684: 419~424

[22] Alison S, Christine W, Harriet M, et al. Child maltreatment and HPA axis dysregulation:relationship to major depressive disorder and post traumatic stress disorder in females. Psychoneuroendocrinology, 2004, 30: 162~178

[23] Plotsky P M, Meaney M J. Early, postnatal experience alters hypothalamic corticotropin-releasing factor (CRF) mRNA, median eminence CRF content and stress-induced release inrats. Molecular Brain Research, 1993, 18: 195~200.

[24] Liu D, Diorio J, Tannenbaum B, et al. Maternal care, hippocampal glucocorticoid receptors, and HPA responses to stress. Science, 1997, 277:1659~1662.

[25] 李云峰，羅質(zhì)璞. 應(yīng)激誘發(fā)抑郁癥機(jī)制的研究進(jìn)展. 生理科學(xué)進(jìn)展, 2002, 33(2): 142~144

[26] Kaufman J, Plotsky P M, Nemeroff C B, et al. Effects of early adverse experiences on brain structure and function: clinical implications. Biological Psychiatry, 2000, 48: 778~790

篇8

原發(fā)性小頭畸形指妊娠期間腦組織發(fā)育小于正常值。繼發(fā)性小頭畸形指腦組織在孕期發(fā)育正常，而出生后發(fā)育受限。目前的研究認(rèn)為原發(fā)性小頭畸形是因神經(jīng)元產(chǎn)生時分裂減少致數(shù)目減少，繼發(fā)性小頭畸形是指在神經(jīng)元分化過程中其足突連接和樹突數(shù)目的減少所致。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)小頭畸形與遺傳也有一定的關(guān)系，本文將對小頭畸形的影響因素進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1  定義

小頭畸形以頭圍減小定義，并進(jìn)而認(rèn)為系個體腦組織容量的明顯減少所致。臨床上診斷小頭畸形是指枕額徑比同齡同性別者小3個標(biāo)準(zhǔn)差，而股骨長度在正常值的2個標(biāo)準(zhǔn)差之內(nèi)，常伴有智力低下的一種疾病［1］。因?yàn)槿祟惔竽X55%由大腦皮質(zhì)構(gòu)成，而小頭畸形的個體大腦皮質(zhì)明顯減少，而且大部分發(fā)育遲緩，從而導(dǎo)致智力低下［2］。小頭畸形發(fā)病率低，國內(nèi)外報道均少。自從Mochida和Walshi首次總結(jié)小頭畸形以來，隨著時間的推移，在此領(lǐng)域的研究已有了令人興奮的進(jìn)步［3，4］。

2  小頭畸形的分類

將小頭畸形分為原發(fā)性和繼發(fā)性對理解小頭畸形的病因是有幫助的。原發(fā)性小頭畸形指妊娠期間，腦組織發(fā)育明顯小于孕周的正常值；繼發(fā)性小頭畸形指腦組織在孕期發(fā)育正常，而出生后發(fā)育受限導(dǎo)致小于正常。目前的研究認(rèn)為原發(fā)性小頭畸形是因神經(jīng)元產(chǎn)生時分裂減少致數(shù)目減少；繼發(fā)性小頭畸形是指在神經(jīng)元分化過程中其足突連接和樹突數(shù)目的減少所致。前者多發(fā)生在孕32周前（神經(jīng)元發(fā)生主要在胎齡21周時），表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞的減少；而后者發(fā)生在出生后（突觸連接和髓鞘的形成發(fā)生在出生后），表現(xiàn)為神經(jīng)元突觸連接減少或神經(jīng)元數(shù)目正常而其活性降低［5，6］。

3  小頭畸形的成因

3.1  非遺傳因素  原發(fā)性小頭畸形的病因主要是非遺傳因素，有學(xué)者對106例小頭畸形患者統(tǒng)計各影響因素比例：早孕感染［7］（尤其是弓形蟲感染）20.75%、新生兒缺氧缺血性腦病16.98%、新生兒顱內(nèi)出血10.78%、早產(chǎn)12.26%、染色體異常7.55%、腦膜炎腦病5.66%［8］，此外意外的腦外傷、感染梅毒以及孕婦大量酒精的攝入等也是影響因素［9，10］。而由于暴露于酒精而引起胎兒神經(jīng)細(xì)胞的減少的情況也涉及重要的遺傳因素（如一氧化氮合酶的活性）［11］，從而對可能具有胎兒酒精綜合征（可能導(dǎo)致智力發(fā)育障礙和小頭畸形）危險的高危妊娠的識別有重要的社會健康意義。

3.2  遺傳因素  進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)小頭畸形與遺傳也有一定的關(guān)系，本文將重點(diǎn)講述小頭畸形的遺傳因素。神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)生：所有的胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞均來自假復(fù)層神經(jīng)上皮細(xì)胞。這些新生的神經(jīng)細(xì)胞逐漸遷移到一定的位置并開始形成具有功能的突觸。這些神經(jīng)細(xì)胞的先行者經(jīng)歷兩次有絲分裂，第一次有絲分裂發(fā)生在神經(jīng)上皮，為神經(jīng)上皮細(xì)胞的均衡分裂，隨后再發(fā)生一次不均衡分裂，從而使神經(jīng)細(xì)胞成倍增加。因此改變可分裂的神經(jīng)上皮細(xì)胞的數(shù)量是增加最終的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量的最有效方法。在神經(jīng)元的發(fā)生過程中，那些未能與靶細(xì)胞或靶組織建立連接的神經(jīng)元都在一定時間死亡，研究發(fā)現(xiàn)β-catenin在神經(jīng)元的連接建立方面具有重要的作用。其在大鼠體內(nèi)的過表達(dá)能導(dǎo)致鼠出生時腦體積明顯增加。這些均提示β-catenin在神經(jīng)元分裂的控制中發(fā)揮了重要的作用。轉(zhuǎn)錄因子在神經(jīng)元的發(fā)生中也發(fā)揮了重要的作用。例如，最近發(fā)現(xiàn)的激活轉(zhuǎn)錄因子5（ATF5），一種堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子，能阻斷神經(jīng)上皮細(xì)胞的分裂［12］。

3.3  常染色體病性原發(fā)性小頭畸形（recessive primary microcephaly,MCPH）  MCPH個體出生時表現(xiàn)為頭圍明顯減小和智力障礙，而無其他神經(jīng)生物學(xué)異常［13］。腦掃描顯示整個腦減小，影響嚴(yán)重的主要為大腦皮質(zhì)。導(dǎo)致MCPH的兩個基因?yàn)閙icrocephalin和abnormal spindle in microcephaly （ASPM）［14］，這些基因的突變就導(dǎo)致截短的蛋白產(chǎn)生，從而導(dǎo)致小頭畸形的產(chǎn)生，但突變的位置與小頭畸形的嚴(yán)重程度無關(guān)［15］。進(jìn)而提示ASPM蛋白的功能缺失是導(dǎo)致MCPH的原因。這兩個基因均表達(dá)在哺乳動物胚胎和胎兒大腦神經(jīng)上皮細(xì)胞。

3.4  染色體斷裂綜合征  染色體斷裂綜合征是多組遺傳性疾病，表現(xiàn)為DNA損傷后修復(fù)不完善，這種由DNA損傷累積而引起的染色體損傷可在顯微鏡下發(fā)現(xiàn)。小頭畸形可發(fā)生在一些染色體斷裂綜合征如：Bloom綜合征（主要由重組Q蛋白的突變引起）和Nijmegen斷裂綜合征［16，17］。Seckel綜合征也是1個例子，通常體重＜1.5kg，發(fā)生不成比例的小頭畸形［18］。

3.5  代謝性疾病  許多先天性代謝疾病與繼發(fā)性小頭畸形有關(guān)，但很少和原發(fā)性小頭畸形有關(guān)。常染色體病MCPHA以進(jìn)行性小頭畸形和預(yù)期壽命縮短為特征，其發(fā)生與SLC25A19基因的一個氨基酸被替代從而使其失去活性有關(guān)［19］。MCPHA引起大腦發(fā)育異常的原因是線粒體的DNA合成功能受到抑制，從而導(dǎo)致能量不足。

3.6  繼發(fā)性小頭畸形綜合征  （Rett綜合征）主要特征為繼發(fā)性小頭畸形，此類患者在出生6~18個月開始，發(fā)病前的頭的大小和神經(jīng)功能均正常，隨著疾病的進(jìn)展，與大腦發(fā)育障礙一致的行為衰退也表現(xiàn)出來，并導(dǎo)致智力障礙和頻繁抽搐。這一疾病通常發(fā)生在女性，其原因是X連鎖的MeCP2基因發(fā)生突變所致［20］。近來研究顯示MeCP2基因在建立和維持神經(jīng)元功能方面具有重要的作用。

3.7  神經(jīng)細(xì)胞遷移異常病變  這類疾病是指神經(jīng)元在神經(jīng)上皮發(fā)生時是正常的，但在隨后轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正確位置并發(fā)揮作用的神經(jīng)元比例不足［21］。以下這類疾病會發(fā)生小頭畸形，如reelin突變通常發(fā)生原發(fā)性小頭畸形，而Miller-Dieker綜合征通常發(fā)生于繼發(fā)性小頭畸形，但其發(fā)生頭圍減小的原因尚不清楚。這類疾病通過核磁共振可診斷。此外，小頭畸形的遺傳性原因還可從進(jìn)化方面分析［22］。

總之，與小頭畸形發(fā)生相關(guān)的神經(jīng)性病變陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，每種表型均因少量的基因功能障礙所致。隨著對這些基因的識別和對神經(jīng)發(fā)育過程的認(rèn)識增加，對小頭畸形的認(rèn)識將進(jìn)一步增加。

【參考文獻(xiàn)】

1  梁雄，王瑞榮.B超診斷小頭畸形二例.湖南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1995，20（5）：512.

2  Mochida GH,Walsh CA.Molecular genetics of human microcephaly.Curr Opin Neurol,2001,14:151-156.

篇9

【關(guān)鍵詞】 軀體疾??；焦慮抑郁癥狀；臨床特征；診治

軀體疾病伴發(fā)的抑郁焦慮情緒日益受到關(guān)注。研究表明［1］綜合性醫(yī)院尤為普遍，同時存在著對抑郁、焦慮癥狀的識別困難以及在藥物劑量、用藥時程、用藥選擇不當(dāng)?shù)戎T多問題。本文通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，對軀體疾病伴發(fā)抑郁焦慮癥狀的臨床特征及診治簡要綜述如下。

1 流行病學(xué)及有關(guān)因素

焦慮抑郁作為負(fù)性情緒廣泛存在于一般人群中，特別是老年人群和軀體疾病患者,多見于生活事件的精神創(chuàng)傷后。在慢性、嚴(yán)重的軀體疾?。喝缧哪X血管疾病、血液病、腎病、腫瘤等疾病，在病程的各個階段中均可產(chǎn)生焦慮、抑郁情緒。因此，在綜合醫(yī)院的門診以及住院的病人中普遍存在著焦慮、抑郁情緒。吳文源［2］等研究顯示：軀體疾病可伴發(fā)不同程度的抑郁和焦慮癥狀，且在不同疾病間有階梯變化趨勢，抑郁癥狀以腫瘤疾病最為嚴(yán)重，其次是血液病、內(nèi)分泌疾病、心血管疾病、腎臟疾病，呈顯著性差異；焦慮分?jǐn)?shù)的總體差異則未達(dá)到顯著性變化；焦慮癥狀的精神性焦慮因子分以腫瘤疾病最高，軀體性焦慮因子分以內(nèi)分泌最高。余展飛［3］等對造血系統(tǒng)惡性腫瘤病人身心障礙的調(diào)查中顯示焦慮為68%，抑郁為70%，與非腫瘤的內(nèi)科其他病人及正常人相比，有明顯差異。并認(rèn)為造血系統(tǒng)惡性腫瘤病人確實(shí)存在明顯的身心障礙，對造血系統(tǒng)惡性腫瘤病人的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后可能起一定的作用。北京任桂英［4］等研究顯示：糖尿病胰島素治療的患者70%以上、飲食控制的患者40~50%存在不同程度的抑郁和焦慮， 而對照組僅為2.7%，說明糖尿病患者抑郁及焦慮癥狀的發(fā)生率較高。重癥抑郁亦顯著影響著15~22%的冠心病患者，心肌梗塞后患者約有45%伴有輕型或重型抑郁，均明顯的增加了冠心病的嚴(yán)重程度及其死亡率［5］。Cassem和Hackett隨機(jī)統(tǒng)計CCU病房心臟病患者，約80%出現(xiàn)焦慮，58%出現(xiàn)抑郁癥狀［6］?？傊谲|體疾病中，無論是心腦血管病、腫瘤以及其他各科疾病，都不同程度的伴有焦慮、抑郁癥狀。而抑郁、焦慮癥狀的分布特征也反映了不同軀體疾病由于本身病情特點(diǎn)不同而產(chǎn)生特有的情緒障礙，因此必須引起臨床各科醫(yī)生的高度的重視。

2 抑郁、焦慮癥狀產(chǎn)生的原因

2.1 生物學(xué)因素軀體疾病后抑郁癥狀的發(fā)生機(jī)制解釋尚不統(tǒng)一，有人認(rèn)為是純心因性反應(yīng)，但多數(shù)學(xué)者傾向于生物學(xué)機(jī)理起重要作用。研究證實(shí)［7］，情緒抑郁有一定的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，其中最主要的是大腦5羥色胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的含量減少，同時與下丘腦垂體腎上腺軸的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)失調(diào)有關(guān)。軀體疾病后抑郁癥病人的去甲腎上腺素和5羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)低下，可能為軀體疾病的損害破壞了去甲腎上腺能神經(jīng)元和5羥色胺神經(jīng)元及其通路，使這兩種神經(jīng)遞質(zhì)低下，從而導(dǎo)致抑郁。

2.2 心理、社會、環(huán)境因素

2.2.1對疾病預(yù)后的認(rèn)識許多軀體疾病缺乏根治的方法，使病人對疾病產(chǎn)生恐懼，擔(dān)心會危及生命、致殘、造成終身痛苦；另外病人還必須時刻注意飲食、檢測血糖、血壓、長期服用藥物，特別是注射胰島素、放化療等等；病情控制不良會產(chǎn)生恐懼和悲觀的情緒，尤其是已有慢性并發(fā)癥的患者，由于生活及勞動能力下降，給患者帶來沉重的精神負(fù)擔(dān)；這些都極大地降低了患者的生活質(zhì)量。

2.2.2 疾病因素疾病作為應(yīng)激源本身也會產(chǎn)生心因性焦慮、抑郁，且焦慮、抑郁可作為疾病本身的癥狀存在，如腦瘤、甲亢等。不少資料認(rèn)為甲亢或甲亢危象時最突出的精神癥狀就是焦慮［6］。

2.2.3 患者本身的因素患者的性格、年齡、性別、文化程度、既往疾病史、家族史等均對情緒產(chǎn)生影響。另外患者對醫(yī)院的環(huán)境的適應(yīng)情況，特別是住院環(huán)境和家里的環(huán)境有一個突變，使病人感到不安、抑郁、甚至恐懼心理。同時，治療費(fèi)用的增長給患者家庭帶來較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也使患者產(chǎn)生沉重的心理壓力。

3 抑郁、焦慮的臨床表現(xiàn)

軀體疾病所致精神障礙可表現(xiàn)為各種各樣的情感障礙，包括類躁狂狀態(tài)；焦慮狀態(tài)；抑郁狀態(tài)；情緒不穩(wěn)等。綜合文獻(xiàn)資料及臨床實(shí)踐證實(shí)，在出現(xiàn)的各種情感障礙中，以焦慮狀態(tài)和抑郁狀態(tài)居多，且焦慮癥狀更為突出。

3.1 焦慮的臨床表現(xiàn)與典型的廣泛的焦慮狀態(tài)或驚恐發(fā)作不同，焦慮癥是無原因的預(yù)見性焦慮，而軀體疾病引起的焦慮核心是軀體疾病，主要表現(xiàn)為：（1）焦慮不安、緊張恐懼，怕自己的病是不治之癥，懷疑醫(yī)生的診斷不準(zhǔn)確、檢查不細(xì)致，并為此多方求治；（2）思維內(nèi)容集中在病上：對周圍的人和事漠不關(guān)心，注意力不集中，記憶力下降。談話內(nèi)容幾乎不離開自己的疾病，向別人詳述自己的病痛，尋求支持與同情；（3）焦慮的軀體癥狀包括：睡眠障礙：早醒、失眠、多夢、入睡困難；消化道癥狀：食欲差、惡心、嘔吐；還可出現(xiàn)心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)癥狀，各種疼痛癥狀及植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，情緒不穩(wěn)定等等。以上癥狀常被誤認(rèn)為是軀體疾病本身的癥狀或伴隨其他軀體疾病的癥狀，因而延誤焦慮癥狀的治療。

3.2 抑郁的臨床表現(xiàn)軀體疾病引起的抑郁，患者表情愁苦、不愿與人交談、不愿談自己的病、活動少、反應(yīng)緩慢。但與典型的抑郁癥比較有明顯區(qū)別，如自殺的想法少見，自責(zé)、自罪者少見，心境低落隨軀體疾病的病情變化而變化，甚至隨醫(yī)生的處治方法的改變而改變?？赡芘c患者軀體疾病的生理病理基礎(chǔ)密切相關(guān)，也可能是對軀體疾病的強(qiáng)烈心理應(yīng)激。一定程度上，這些特點(diǎn)還與患者的個性傾向等密切相關(guān)。

3.3 焦慮、抑郁共病的臨床表現(xiàn)患者的焦慮、抑郁癥狀常合并存在，多表現(xiàn)為各種軀體不適癥狀、情緒不穩(wěn)定、易悲傷，想死又怕死的心理狀態(tài)。

4 診斷及漏診原因

軀體疾病引起的焦慮、抑郁依據(jù)《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版（CCMD3）應(yīng)歸屬應(yīng)激相關(guān)障礙［8］，亦有人把其歸為軀體疾病所致精神障礙［6］或器質(zhì)性心境（情感）障礙、器質(zhì)性焦慮障礙［9］。

起病的原因有：（1）應(yīng)激源：異乎尋常的應(yīng)激生活事件，可立即產(chǎn)生急性應(yīng)激反應(yīng)；持續(xù)性、不愉快環(huán)境（包括患有或可能患嚴(yán)重軀體疾?。┛蓪?dǎo)致適應(yīng)障礙。（2）個體的易感性在適應(yīng)障礙的發(fā)生與表現(xiàn)形式上起較大的作用。因此診斷時，必需認(rèn)真對待癥狀的形式、內(nèi)容、嚴(yán)重程度，既往病史和人格特點(diǎn)及應(yīng)激性事件，如果沒有應(yīng)激刺激就不會出現(xiàn)障礙；而應(yīng)激刺激弱，或者不能證實(shí)時間上的聯(lián)系，就不能做出診斷。

在綜合醫(yī)院中軀體疾病伴發(fā)的焦慮、抑郁往往被漏診，可能原因?yàn)椋海?）單一診斷原則一元論：有些臨床醫(yī)師習(xí)慣于給病人做單一診斷，一旦軀體疾病診斷成立，且經(jīng)檢查證實(shí)，便忽略了焦慮、抑郁問題。（2）軀體癥狀為主訴的抑郁焦慮 部分軀體疾病后抑郁可導(dǎo)致抑郁焦慮的軀體化，分散了內(nèi)科醫(yī)師的注意力。（3）對抑郁、焦慮的認(rèn)識不足，重視不夠及對精神科檢查和量表不熟悉是造成漏診的又一主要原因。

5 治療及預(yù)后相關(guān)問題

臨床上不論是什么軀體疾病引起的焦慮、抑郁狀態(tài)，尤其是達(dá)到了中、重度嚴(yán)重程度，在積極治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，原則上都應(yīng)給予抗焦慮和抗抑郁治療。但由于患者所患軀體疾病、年齡不同，各種藥物的作用機(jī)制、代謝過程等不同，因此合理選擇抗焦慮和抗抑郁藥物十分重要。

5.1 藥物治療 （1）苯二氮艸[]卓類藥物:苯二氮艸[]卓類藥物為最常用的抗焦慮藥，可廣泛用于呼吸系統(tǒng)以外的各種軀體疾病所致的焦慮狀態(tài)，臨床常用地西泮、氯硝西泮、阿普唑侖、三唑侖、羅拉等。多用半量或常規(guī)劑量，可短期或間斷服用。臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，阿普唑侖治療軀體疾病所致的焦慮是相對安全和有效的；而三唑侖只宜短時間使用，因其易于使某些老年人出現(xiàn)意識障礙、影響病人的認(rèn)知功能且停藥后易于出現(xiàn)反跳性焦慮和失眠［6］。（2）丁螺環(huán)酮［10］為芳香族哌嗪類特異性的抗焦慮藥，作用于海馬處5HT1A受體及DA受體，下調(diào)5HT的功能，從而發(fā)揮抗焦慮作用。其抗焦慮作用強(qiáng)且安全，且不影響認(rèn)知功能、無鎮(zhèn)靜催眠、肌肉松弛、藥物依賴等副作用，亦不誘導(dǎo)或抑制肝藥酶、不抑制呼吸，可用于各種軀體疾病所致的焦慮狀態(tài)。（3）β受體阻滯劑及二苯甲烷類：心得安、氨酰心安等禁用于哮喘或某些呼吸系統(tǒng)疾病所致的焦慮狀態(tài)，但因其對糖代謝影響小，可用于糖尿病患者所致的焦慮狀態(tài)。（4）三環(huán)、四環(huán)類抗抑郁劑：三環(huán)、四環(huán)類抗抑郁劑不僅抗抑郁作用強(qiáng)且有一定的鎮(zhèn)靜、抗焦慮、催眠等作用，因而常用于治療各種軀體疾病所致的抑郁、焦慮狀態(tài)。為減少副作用，應(yīng)根據(jù)患者的軀體疾病及年齡特點(diǎn)調(diào)整劑量。（5）5羥色胺再攝取抑制劑（SSRIS）類抗抑郁劑： SSRIS類抗抑郁劑無抗膽堿能及心血管副作用，可用于治療輕、重度軀體疾病所致的抑郁狀態(tài)，特別是帕羅西?。?1］和西酞普蘭。西酞普蘭是SSRIS較強(qiáng)的一種［12］，對其他神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的影響較小，不影響認(rèn)知和精神運(yùn)動，尤其適用于軀體疾病伴發(fā)抑郁且需要多種藥物合用者。因其在SSRIS中對肝臟細(xì)胞色素P450酶的影響最小，因此幾乎沒有藥物禁忌［13］，適合抑郁癥短期和長期的治療。（6）其他 對輕度軀體疾病所致的抑郁狀態(tài)患者，可使用黛安神［14］、美舒郁等藥物。另外還可試用氟哌啶醇、氯丙嗪、異丙嗪、舒必利等［6］。

5.2 心理治療心理治療能有效的緩解心理障礙，將過分集中于自身癥狀的注意力轉(zhuǎn)移向外界，從而切斷情緒障礙與軀體癥狀之間的惡性循環(huán)。并使患者能適應(yīng)各種刺激，積極地工作和生活，避免了心理障礙對軀體長期的負(fù)面影響，從根本上控制癥狀及預(yù)防復(fù)發(fā)。有研究顯示［15］，心理健康教育對高血壓伴發(fā)的焦慮有良好的療效。龍金亮等［16］也認(rèn)為相應(yīng)的社會心理干預(yù)措施有利于患者的康復(fù)。

5.3 抑郁、焦慮癥狀對軀體疾病的影響軀體疾病所致的抑郁焦慮癥狀多隨軀體疾病的消長而消長，并隨軀體疾病的康復(fù)而消失，二者呈近似的“平行”關(guān)系。這是軀體疾病所致精神障礙的臨床特點(diǎn)之一。同時抑郁、焦慮癥狀對軀體疾病可產(chǎn)生一定的影響：（1）導(dǎo)致軀體疾病癥狀擴(kuò)大及軀體、社會功能缺陷。焦慮抑郁癥狀可能會直接加重部分軀體疾病的癥狀，并反過來加重精神障礙造成惡性循環(huán)。（2）導(dǎo)致患者對慢性疾病心理調(diào)節(jié)機(jī)能障礙。焦慮抑郁癥狀嚴(yán)重影響患者對疾病的認(rèn)識及態(tài)度。（3）對軀體疾病產(chǎn)生直接的病理、生理、生化作用：情緒低落、抑郁、焦慮雖是一種心理表現(xiàn)，但長期存在會對患者的生理、社會功能等產(chǎn)生不良影響。研究發(fā)現(xiàn)［17］，抑郁和焦慮可能降低人體的免疫功能（如IgA和IgM下降）、生理活動減慢、社會工作和生活能力下降、致慢性疾病的康復(fù)延緩、患者反復(fù)就診及醫(yī)療費(fèi)用支出增加。另外，焦慮抑郁癥狀使軀體疾病的癥狀復(fù)雜化、治療困難。少數(shù)患者因嚴(yán)重的焦慮或抑郁而出現(xiàn)意外，因而應(yīng)重視并及時發(fā)現(xiàn)處理軀體疾病出現(xiàn)的焦慮抑郁癥狀。

參考文獻(xiàn)

［1］ Simon GE.Can depression be managed appropriately in primary care?［J］.Clin Psychiatry,1998;59(12):3

［2］ 吳文源.綜合性醫(yī)院住院病人焦慮、抑郁情緒的調(diào)查［C］. 全國情感性疾病學(xué)術(shù)會議論文匯編，1997，4：11

［3］ 余展飛.造血系統(tǒng)惡性腫瘤病人心身障礙調(diào)查報告［J］.中國心理衛(wèi)生雜志，1995.9（2）：64

［4］ 任桂英.老年糖尿病患者心理健康狀況的臨床研究［C］.第二屆全國身心醫(yī)學(xué)研討會論文匯編，1998，10：32

［5］ Devane CL,Sallee FR.Serotonin selective reuptake inhibitors in child and adolescent psychopharmcology:a review of published experience［J］. Clin Psychiatry,1996,57:55

［6］ 張彤玲，孟凡強(qiáng)，甘一方.精神科主治醫(yī)生336問［M］.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2000：64～73

［7］ 沈漁.精神病學(xué)［M］.第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1998：635～639

［8］ 陳彥方.中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3）［M］.濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社，2001：95～101

［9］ 范肖冬.精神與行為障礙分類（ICD10）［M］.世界衛(wèi)生組織:人民衛(wèi)生出版社，1994：54～55

［10］ 張長嶺,張建球，李翔，等.丁螺環(huán)酮與阿米替林治療抑郁癥的對照研究［J］.上海精神醫(yī)學(xué)，1997,9（1）：7

［11］ Sheline YI, Freedlland KE,Carney RM .How safe are serotonin reuptake inhibitors for depression in patients with coronary heart disease［J］.Am J Med,1997,102:54

［12］ Stahl SM.Placebocontrolled comparison of the selectine serotonin reuptake inhibitors citalopram and sertraline［J］.Biol Psychiatoy,2000,48:894

［13］ 王祖新.另一SSRI西酞普蘭［J］.國外醫(yī)學(xué).精神病學(xué)分冊，2003，30：75

［14］ E.RINGEL.臨床應(yīng)用黛安神十五年的經(jīng)驗(yàn)體會［J］.深圳新藥特藥通訊,1996,1（11）：9

［15］ 任明芬，婁百玉，荊衛(wèi)紅.老年高血壓伴焦慮情緒患者的綜合治療［J］.臨床心身疾病雜志，2006,12(1)：48

篇10

[關(guān)鍵詞] 基底前腦；巢蛋白；膽堿能神經(jīng)元

[中圖分類號] R329 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2015）01-48-03

[Abstract] To summarize the achievements of nestin immunoreactive neurons in basal forebrain and to explore the future research direction.To study the literature of nestin immunoreactive neurons in basal forebrain，especially to analyze and review the literature of recent five years.Nestin immunoreactive neurons in basal forebrain，which is a subset of cholinergic neurons and may be a kind of functional status of cholinergic neurons but not be neonatal neurons.Nestin of neurons doesn't originated from neural precursor cells，but has expressed after neuronal differentiation.Therefore，cholinergic neurons in basal forebrain could be classified into nestin immunoreactive neurons and negative neurons，the effect of nestin expression on the neuronal function of basal forebrain is worthy of in-depth study.

[Key words] Basal forebrain；Nnestin；Cholinergic neurons

基底前腦存在著一群巢蛋白免疫陽性神經(jīng)元，這群神經(jīng)元受到越來越多人的關(guān)注，現(xiàn)將其研究進(jìn)展綜述如下。

1 基底前腦的組成及神經(jīng)元概況

基底前腦是指位于端腦內(nèi)側(cè)面靠近腦表面一些的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)，主要包括隔核、斜角帶核、杏仁核、Meynert基底核和腹側(cè)基底核等[1]，與腦的其他區(qū)域沒有明確的界線。其中內(nèi)側(cè)隔核和斜角帶核共同組成隔-斜角帶復(fù)合體（medial septum and diagonal band complex，MSDB）。MSDB含有膽堿能神經(jīng)元、γ-氨基丁酸能神經(jīng)元、谷氨酸能神經(jīng)元在內(nèi)的多種神經(jīng)元。這些神經(jīng)元中膽堿能神經(jīng)元數(shù)目最多，對其功能的研究也較深入，認(rèn)為其與學(xué)習(xí)記憶功能有關(guān)，老年性癡呆患者M(jìn)SDB的膽堿能神經(jīng)元明顯減少[2-4]。

2 基底前腦有一群巢蛋白免疫陽性神經(jīng)元

巢蛋白（nestin）是Ⅵ型中間絲蛋白，由胚胎期

神經(jīng)前體細(xì)胞一過性表達(dá)，神經(jīng)元的分化后停止表達(dá)，被其它中間絲蛋白代替。巢蛋白常作為神經(jīng)前體細(xì)胞的特異性標(biāo)記物，廣泛應(yīng)用于體內(nèi)外的神經(jīng)前體細(xì)胞鑒定[5]。在正常成年腦組織中，巢蛋白主要在具有神經(jīng)發(fā)生功能的部位、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及激活的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)[6]。

最近發(fā)現(xiàn)成年大鼠MSDB和成人的基底前腦區(qū)域都有一個連續(xù)的巢蛋白免疫反應(yīng)陽性（nestin-immunoreactive，nestin-ir）的細(xì)胞帶。Nestin-ir細(xì)胞特異性地分布于MSDB，能表達(dá)神經(jīng)元特異性稀醇化酶和神經(jīng)元特異性白[7-8]，但不表達(dá)膠質(zhì)纖維酸性蛋白，而且其大小及形態(tài)均與成熟的神經(jīng)元類似，因此認(rèn)為此類細(xì)胞是成熟神經(jīng)元[9]。

最初的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示基底前腦的nestin-ir神經(jīng)元是一類獨(dú)立于膽堿能神經(jīng)元、GABA能神經(jīng)元及谷氨酸能神經(jīng)元之外的神經(jīng)元[8-9]。MSDB的nestin-ir神經(jīng)元能發(fā)出纖維到海馬、丘腦及前額葉皮質(zhì)[9-10]。大鼠MSDB的nestin-ir神經(jīng)元數(shù)量、胞體面積與大鼠的認(rèn)知功能密切相關(guān)[11]。

3 基底前腦nestin-ir陽性神經(jīng)元研究的新進(jìn)展

近年，對基底前腦nestin免疫陽性神經(jīng)元的研究又取得了一些新的進(jìn)展，如對nestin-ir陽性神經(jīng)元的化學(xué)屬性進(jìn)行了進(jìn)一步研究；對nestin-ir陽性神經(jīng)元電生理特征進(jìn)行了初步研究；對nestin-ir陽性神經(jīng)元來源及可塑性進(jìn)行了探索。

3.1 Nestin-ir陽性神經(jīng)元的化學(xué)屬性鑒定

最初的研究認(rèn)為nestin-ir陽性神經(jīng)元是位于基底前腦的一類獨(dú)立于膽堿能神經(jīng)元、GABA能神經(jīng)元及谷氨酸能神經(jīng)元之外的獨(dú)立的神經(jīng)元。但Guo等[12]使用免疫熒光雙標(biāo)及激光共聚焦檢測技術(shù)發(fā)現(xiàn)，基底前腦的nestin-ir陽性神經(jīng)元幾乎全部與膽堿能神經(jīng)元雙標(biāo)，約占膽堿能神經(jīng)元的50%。使用單細(xì)胞RT-PCR及電生理特征檢測，也證實(shí)基底前腦的nestin-ir陽性神經(jīng)元屬于膽堿能神經(jīng)元[13]。Hendrickson等[14]的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)基底前腦的nestin神經(jīng)元是膽堿能神經(jīng)元。

3.2 Nestin-ir陽性神經(jīng)元的電生理特征

使用膜片鉗全細(xì)胞記錄技術(shù)與單細(xì)胞RT-PCR技術(shù)證實(shí)MSDB的巢蛋白陽性細(xì)胞具有典型的成熟神經(jīng)元的動作電位，從電生理的角度證實(shí)了此類細(xì)胞為成熟的神經(jīng)元。巢蛋白陽性神經(jīng)元表現(xiàn)出慢放電神經(jīng)元特征，而不是快放電（faster-firing）和簇狀放電（cluster-firing），因而從電生理特征上也證實(shí)驗(yàn)巢蛋白陽性神經(jīng)元是膽堿能神經(jīng)元而不是GABA能神經(jīng)元和谷氨酸能神經(jīng)元，巢蛋白陽性神經(jīng)元是膽堿能神經(jīng)元的一個亞型[12]。與巢蛋白陰性的膽堿能神經(jīng)元相比，巢蛋白陽性的膽堿能神經(jīng)元具有較大的超極化激活的內(nèi)向電流（Ih）及較大的興奮性突觸后電流。提示巢蛋白陽性和陰性的膽堿能神經(jīng)元在學(xué)習(xí)記憶過程中可能具有不同的功能[13]。

3.3 Nestin-ir陽性神經(jīng)元發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)

Guo等[15]通過免疫熒光雙標(biāo)的方法研究了基底前腦巢蛋白、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（choline acetyl transferase，ChAT）和小清蛋白（parvalbumin，PV）陽性神經(jīng)元在出生后的表達(dá)模式。發(fā)現(xiàn)ChAT在出生后1天即開始表達(dá)，而PV在較晚出現(xiàn)，約在出生后16天開始表達(dá)。巢蛋白在出生后9天開始表達(dá)，并在出生后的整個發(fā)育過程中與同一區(qū)域的部分ChAT陽性神經(jīng)元重疊。研究結(jié)果進(jìn)一步提示巢蛋白陽性神經(jīng)元是膽堿能神經(jīng)元的一個亞群，但巢蛋白陽性和陰性的膽堿能神經(jīng)元有不同的出生后表達(dá)模式。神經(jīng)元內(nèi)的巢蛋白不是直接來源于神經(jīng)元前體細(xì)胞，而是在神經(jīng)元分化后再表達(dá)的。

3.4 巢蛋白陽性神經(jīng)元的來源探索

為探索基底前腦巢蛋白免疫陽性神經(jīng)元的來源，朱丹青等[16]研究了巢蛋白免疫陽性神經(jīng)元與5-乙炔基-2’脫氧尿嘧啶核苷（EdU）陽性細(xì)胞、巢蛋白免疫陽性神經(jīng)元與雙皮質(zhì)素（doublecortin，DCX）陽性神經(jīng)元的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)EdU陽性細(xì)胞主要分布于海馬齒狀回及側(cè)腦室的室管膜及室管膜下區(qū)的細(xì)胞，在內(nèi)側(cè)隔核、斜角帶核等區(qū)域無明顯的EdU陽性細(xì)胞，巢蛋白免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元與EdU陽性細(xì)胞無共定位表現(xiàn)。巢蛋白免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元與雙皮質(zhì)素陽性神經(jīng)元之間無雙標(biāo)。由于EdU是胸腺嘧啶核苷的類似物，能在細(xì)胞增殖期替代胸腺嘧啶滲入正在復(fù)制的DNA分子中[17-18]，而DCX只在新生的神經(jīng)元中表達(dá)。因此，實(shí)驗(yàn)提示基底前腦巢蛋白免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元不是新生的神經(jīng)元，可能是成熟膽堿能神經(jīng)元的一種功能狀態(tài)?？赡苁浅驳鞍妆磉_(dá)使膽堿能神經(jīng)元產(chǎn)生了特殊的功能。通過腹膜腔給大鼠連續(xù)注射BrdU（75mg/kg）28d，在基底前腦的NESs中未發(fā)現(xiàn)BrdU免疫陽性，但在大鼠的SVZ、吻側(cè)遷移流及SGZ檢測到BrdU強(qiáng)陽性，也說明基底前腦的NENS不是新生神經(jīng)元[14]。

3.5 巢蛋白陽性神經(jīng)元纖維投射及損傷研究

趙宇紅等用快藍(lán)注射法追蹤基底前腦巢蛋白陽性神經(jīng)元向嗅球的纖維投射及嗅神經(jīng)損傷對基底前腦巢蛋白陽性神經(jīng)元影響，發(fā)現(xiàn)約53.6%的基底前腦膽堿能神經(jīng)元投射到嗅球，MS及vDB的巢蛋白陽性神經(jīng)元在嗅神經(jīng)損傷后具有代償功能[19]。嗅神經(jīng)元損傷后巢蛋白陽性神經(jīng)元數(shù)目的下降要緩慢于巢蛋白陰性神經(jīng)元。提示與巢蛋白陰性神經(jīng)元相比，巢蛋白陽性神經(jīng)元對于損傷有更強(qiáng)的耐受性。Yu等[20]的研究則提示，巢蛋白陽性神經(jīng)元對于秋水仙堿的損傷有更強(qiáng)的耐受性。但Hendrickson等[13]的研究則發(fā)現(xiàn)巢蛋白表達(dá)對192-皂草素引起的神經(jīng)損傷無保護(hù)作用。因此，需要更多的研究來證實(shí)巢蛋白表達(dá)對神經(jīng)元功能的影響。

4 展望

最新的研究改變了當(dāng)初對于巢蛋白陽性神經(jīng)元化學(xué)屬性的認(rèn)識，證實(shí)了基底前腦巢蛋白陽性細(xì)胞是成熟的神經(jīng)元，屬于膽堿能神經(jīng)元。這種神經(jīng)元具有較大的超極化激活的內(nèi)向電流和興奮性突觸后電位，可能在學(xué)習(xí)記憶過程中具有不同的功能。神經(jīng)元內(nèi)的巢蛋白不是直接來源于神經(jīng)前體細(xì)胞，而是在神經(jīng)前體細(xì)胞分化后再表達(dá)的。巢蛋白陽性神經(jīng)元也不是新生神經(jīng)元，而是膽堿能神經(jīng)元的一種功能狀態(tài)，可能是巢蛋白表達(dá)使膽堿能神經(jīng)元產(chǎn)生了特殊的功能，使其具有更強(qiáng)的神經(jīng)可塑性。雖然我們對巢蛋白陽性神經(jīng)元有了一定的了解，但仍有很多迷團(tuán)需要打開，特別是巢蛋白表達(dá)對神經(jīng)元功能的影響，以及我們能否通過調(diào)控基底前腦神經(jīng)元巢蛋白的表達(dá)來改變神經(jīng)元的功能，改善學(xué)習(xí)記憶等。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 周麗華，姚志彬，陳以慈.基底前腦的解剖學(xué)及其臨床意義[J].神經(jīng)解剖學(xué)雜志，1998，14（4）：401-405.

[2] Schliebs R.Basal forebrain cholinergic dysfunction in Alzheimer's disease-interrelationship with beta-amyloid，inflammation and neurotrophin signaling [J].Neurochem Res，2005，30（6-7）：895-908.

[3] Schliebs R，Arendt T.The significance of the cholinergic system in the brain during aging and in Alzheimer's disease[J].J Neural Transm，2006，113（11）：1625-1644.

[4] Mukhin VN.The role of the basal forebrain cholinergic dysfunction in pathogenesis of declarative memory disorder in Alzheimer's disease[J].Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova，2013，99（6）：674-681.

[5] Lendahl U，Zimmerman LB，McKay S stem cells express a new class of intermediate filament protein[J].Cell，1990，60（4）：585-595.

[6] Gilyarov AV.Nestin in central nervous system cells[J].Neurosci Behav Physiol， 2008，38（2）：165-169.

[7] Ruan YW，Wang JM，Gu HY.A cluster of nestin-immunoreactive neurons exist in basal forebrain ofrats[J].Anat Res，2001，23（1）：35-38.

[8] Gu H，Wang S，Messam CA，et al.Distribution of nestin-immunoreactivity in the normalhuman forebrain[J].Brain Res，2002，943（2）：174-180.

[9] Wang S，Yao Z，Wang J，et al.Evidence for a distinct group of nestin- immunoreactive neurons within the basal forebrain ofrats[J].Neuroscience，2006，142 （4）：1209-1219.

[10] 李東培，汪華僑，徐杰，等.大鼠基底前腦nestin-ir神經(jīng)元的纖維投射[J].解剖科學(xué)進(jìn)展，2006，12（4）：289-292.

[11] Li D，Wang J，Yew DT，et al.Age-related alterations of nestin-immunoreactive neurons in rat basal forebrain with aged memory deficit[J].Neurochem Int，2008， 53（6-8）：270-277.

[12] Guo KH，Zhu JH，Yao ZB，et al.Chemical identification of nestin- immunoreactive neurons in the rat basal forebrain：A re-examination[J].Neurochem Int，2010，56（5）：694-702.

[13] Zhu JH，Gu HY，Yao ZB，et al.The nestin-expressing and non-expressing neurons in rat basal forebrain display different electrophysiological properties and project to hippocampus[J].BMC Neuroscience，2011，12：129.

[14] Hendrickson ML，Rao AJ，Demerdash ONA，et al.Expression of Nestin by Neural Cells in the Adult Rat and Human Brain[J].PLoS ONE，2011，6（4）：e18535.

[15] Guo KH，Li DP，Gu HY，et al.Postnatal development of nestin positive neurons in rat basal forebrain：Different onset and topography with choline acetyltransferase and parvalbumin expression[J].Int J Devl Neuroscience，2014，35：72-79.

[16] 朱丹青，任新，王戚君，等.基底前腦巢蛋白免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元的來源探索[J].解剖學(xué)研究，2014，36（1）：8-12.

[17] Lin GT，Wang GF，Banie L，et al.Treatment of Stress Urinary Incontinence with Adipose Tissue-Derived Stem Cells[J].Cytotherapy，2010，12（1）：88-95.

[18] Zeng C，Pan F，Jones LA，et al.Evaluation of 5-ethynyl-2’-deoxyuridine staining as a sensitive and reliable method for studying cell proliferation in thenervous system[J].Brain Res，2010，1319C：21C32.

[19] Zhao YH，Guo KH，Li DP，et al.Special function of nestin+ neurons in the medial septum-diagonal band of Broca inrats[J].Neural Regen Res，2014，9（3）： 308-317.